[發明專利]一種肌松拮抗劑舒更葡糖鈉的制備方法

在審

• 申請號: 201911323260.1
• 申請日: 2019-12-20
• 公開（公告）號: CN113004438A
• 公開（公告）日: 2021-06-22
• 發明（設計）人: 李澤標;陳丹;吳洪當;丁紅萍;嚴軍
• 申請（專利權）人: 南通常佑藥業科技有限公司
• 主分類號: C08B37/16
• 分類號: C08B37/16
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 卜另北

本發明公開一種肌松拮抗劑舒更葡糖鈉的制備方法，主要包括兩個步驟，1）舒更葡糖銨鹽的制備：以舒更葡糖酸為反應起始原料，與小分子胺類試劑進行反應，通過重結晶純化，制備得到舒更葡糖銨鹽；2）舒更葡糖鈉的制備：將舒更葡糖銨鹽與氫氧化鈉反應，通過重結晶純化，制備得到舒更葡糖鈉。利用本方法制備得到舒更葡糖鈉，產品得率高，反應操作簡便易行，中間體易純化精制，生產成本低，適合于大規模工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體地來說，涉及一種肌松拮抗劑舒更葡糖鈉的制備方法。

背景技術

舒更葡糖鈉( Sugammadex sodium) 是由默沙東制藥公司開發的首個甾體類肌松藥的選擇性拮抗劑。于 2008年首先在瑞典上市，用于逆轉由羅庫溴銨或維庫溴銨導致的肌肉松弛癥狀。2010年和 2015年默沙東制藥公司分別向日本和美國遞交申請，并于2015 年12 月 15 日獲美國FDA批準上市，商品名為Bridion(布瑞亭)，結構如下所示：

。

舒更葡糖鈉是一種經修飾的γ-環糊精，它可以進入細胞外液和血漿中，通過舒更葡糖鈉內環的親脂性快速包裹游離的羅庫溴銨、維庫溴銨等神經肌肉麻醉劑，形成比較穩定的配合物；舒更葡糖鈉外環的高度親水性使此配合物以原形從尿液中排出，從而使細胞外液和血漿中羅庫溴銨、維庫溴銨等神經肌肉麻醉劑的濃度降低，由此形成的濃度梯度有助于殘留的羅庫溴銨、維庫溴銨等神經肌肉麻醉劑從神經肌肉接頭返回到細胞外液和血漿中，可以快速、有效、安全拮抗不同深度的神經肌肉阻滯作用。

因此，有必要設計研發一種制備過程簡單，安全性高，且適于大規模生產的新的肌松拮抗劑舒更葡糖鈉的制備方法。

發明內容

本發明旨在提供一種肌松拮抗劑舒更葡糖鈉的制備方法，通過以舒更葡糖酸為起始原料，與小分子胺類物質反應制備成舒更葡糖銨鹽，經純化后再制備成舒更葡糖鈉。

本發明的技術方案為：一種肌松拮抗劑舒更葡糖鈉的制備方法，具體的合成路線如下：

具體合成步驟為：

1）舒更葡糖銨鹽的制備：以舒更葡糖酸為反應起始原料，與小分子胺類試劑進行反應，通過重結晶純化，制備得到舒更葡糖銨鹽；

2）舒更葡糖鈉的制備：將舒更葡糖銨鹽與氫氧化鈉反應，通過重結晶純化，制備得到舒更葡糖鈉。

步驟1中，小分子胺類試劑選擇范圍包括甲胺-乙醇、二乙胺-乙醇、異丙胺、叔丁胺。

步驟1中，反應溫度為30～50℃。

步驟1中，舒更葡糖酸與小分子胺類試劑的投料摩爾比為：1:15~1:20。

步驟1中，重結晶溶劑為四氫呋喃、乙腈、丙酮、二甲基亞砜、水的一種或組合。

步驟2中，舒更葡糖銨鹽與氫氧化鈉的投料摩爾比為：1:15~1:20。

步驟2中，重結晶溶劑為乙腈、丙酮、二甲基亞砜、水的一種或組合。

本發明的有益效果為：

本發明公開一種肌松拮抗劑舒更葡糖鈉的制備方法，該發明以舒更葡糖酸為起始原料，與小分子胺類物質反應制備成舒更葡糖銨鹽，經純化后再制備成舒更葡糖鈉，產品得率高，反應操作簡便易行，中間體易純化精制，生產成本低，適合于大規模工業化生產。

具體實施方式

以下實施例進一步說明本發明的內容，但不應理解為對本發明的限制。在不背離本發明實質的情況下，對本發明方法、步驟或條件所作的修改和替換，均屬于本發明的范圍。

實施例1

步驟一、舒更葡糖銨鹽的制備：