[發(fā)明專利]一種口服用紫杉醇復(fù)合膠束

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911318944.2
• 申請日: 2019-12-19
• 公開（公告）號: CN112999151A
• 公開（公告）日: 2021-06-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張貴民;尚萍萍;徐濤
• 申請（專利權(quán)）人: 魯南制藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/337;A61K31/436;A61K38/13;A61K47/10;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及一種可供口服的紫杉醇復(fù)合膠束及其制備方法，屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。其中，復(fù)合膠束中含有兩種藥物活性成分，一種為紫杉醇，另一種為p?糖蛋白抑制劑，以兩親性聚合物作為載體。本發(fā)明是通過優(yōu)化聚乙二醇占兩親性聚合物的比例以及紫杉醇與p?糖蛋白抑制劑藥物比例來制備納米級別的復(fù)合膠束。與現(xiàn)有技術(shù)相比，通過本發(fā)明提供的制備方法所制得聚合物膠束具有以下優(yōu)點：一是增加了紫杉醇的溶解度；二是提高了紫杉醇生物利用度；三是具有良好的穩(wěn)定性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及了一種口服用的紫杉醇復(fù)合膠束。

背景技術(shù)

紫杉醇是從太平洋紫杉樹(Taxus brevifolia)所分離出的二萜。因為紫杉醇結(jié)合微管蛋白，所以紫杉醇具有抑制細(xì)胞分裂的能力。因此，紫杉醇已被批準(zhǔn)用于治療卵巢癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌以及胰臟癌。然而，紫杉醇在水中的溶解度非常低，這使得配制安全且有效的治療方法是困難的。

由于紫杉醇很小的溶解度(＜1μg/mL)和很差的胃腸道屏障透過性，導(dǎo)致紫杉醇不能口服，生物利用度低。目前臨床中使用的紫杉醇制劑都是靜脈注射劑。如市售制劑泰素(Taxol)是由聚氧乙烯蓖麻油/無水乙醇(50/50)制成的無色黏稠狀溶液。但制劑中的聚氧乙烯蓖麻油引起病人嚴(yán)重的副反應(yīng)，例如過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性和腎毒性。為降低紫杉醇制劑的毒性提高其療效，近年來臨床上陸續(xù)開發(fā)了紫杉醇的新劑型。其中不含聚氧乙烯蓖麻油注射紫杉醇白蛋白納米混懸液已在國內(nèi)外上市，具有不用抗過敏預(yù)處理、療效較好、毒性較低等特點；我國研發(fā)的紫杉醇脂質(zhì)體也已上市；韓國上市的紫杉醇聚合物膠束劑型Genexol-PM在美國臨床前和臨床Ⅰ-Ⅲ期研究中，顯示了良好的前景。

中國專利CN108697683A公開了口服紫杉烷組合物的制備方法，但制備過程使用了易引起人體過敏反應(yīng)的表面活性劑如聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油等。

中國專利CN100544714C公開了增溶紫杉醇的組合物及其制備方法，同樣使用了具有一定毒性的乳化劑、表面活性劑等，且制備的組合物不形成具有納米大小顆粒的細(xì)微分散體，而是形成具有幾百納米至幾微米的顆粒的粗分散體。

聚合物膠束給藥系統(tǒng)可以有效改善難溶性藥物的溶解性，具有性質(zhì)穩(wěn)定、生物相容性好以及增溶能力強(qiáng)等優(yōu)點，體外可形成熱力學(xué)穩(wěn)定體系。目前，膠束制劑的研究大多集中于注射給藥。膠束制劑粒徑小、性質(zhì)穩(wěn)定、制備方法簡單，并對其包載的藥物具有保護(hù)作用等優(yōu)點，人們開始研究其作為口服給藥的載體。將聚合物膠束開發(fā)為口服給藥系統(tǒng)有助于減少藥物對胃腸道的刺激。

紫杉醇在臨床上最方便的給藥途徑被認(rèn)為是口服途徑，但由于紫杉醇的低溶解度、胃腸道中P-糖蛋白的外排以及腸或肝上細(xì)胞色素P-4503A4酶的代謝，使得紫杉醇很難跨過胃腸道屏障。研究者們采用了很多策略來提高紫杉醇的生物利用度，但是目前仍沒有理想的紫杉醇口服劑型。因此開發(fā)一種生物利用度高的紫杉醇口服膠束是亟待解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種可提高紫杉醇口服生物利用度的復(fù)合膠束，本發(fā)明的另一個目的在于提供了一種口服用紫杉醇復(fù)合膠束的制備方法。

具體而言，本發(fā)明是通過如下技術(shù)實現(xiàn)的：

本發(fā)明所述的一種可口服用的紫杉醇復(fù)合膠束，含有兩種藥物活性成分，一種為紫杉醇，另一種為p-糖蛋白抑制劑。其中，所述p-糖蛋白抑制劑為環(huán)孢素、他克莫司。

本發(fā)明所述的一種可口服用的紫杉醇復(fù)合膠束，以兩親性聚合物作為載體。

所述兩親性聚合物的親水端為聚乙二醇(PEG)，疏水端為聚丙交酯(PLA)，聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)，聚己內(nèi)酯(PCL)，聚原酸酯(POE)中的一種。

所述聚乙二醇PEG總重量占兩親性聚合物的20％～70％，優(yōu)選為50％。

所述兩親性聚合物的分子量為5,000～12,000道爾頓，優(yōu)選為8000道爾頓。