[發明專利]一種1,3-N-乙基加洛糖胺的合成方法

在審

• 申請號: 201911318601.6
• 申請日: 2019-12-19
• 公開（公告）號: CN110903334A
• 公開（公告）日: 2020-03-24
• 發明（設計）人: 王曉霞;於江華;朱音
• 申請（專利權）人: 無錫濟民可信山禾藥業股份有限公司
• 主分類號: C07H15/224
• 分類號: C07H15/224;C07H1/00;C07H1/06
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

本發明涉及一種1,3?N?乙基加洛糖胺的合成方法，該方法包括以下步驟：(1)依替米星加入雙氧水降解；(2)降解液上硅膠柱分離，分離出1?N?乙基加洛糖胺(化合物1)；(3)在1?N?乙基加洛糖胺組分中加入三乙胺，乙酸酐反應得到乙酰化產物(化合物2)(4)產物中加入二氯甲烷，乙醛，反應溶液在0～10℃下攪拌反應，隨后加入加硼氫化鉀，反應0.2?1h，再加硼酸緩沖液調PH值為7?11，繼續反應得到乙基胺化物(化合物4)，(5)反應結束，反應液濃縮；加入10?20％氫氧化鈉攪拌，反應結束，反應液過濾得到濾液，濃縮得到1,3?N?乙基加洛糖胺粗品(化合物5)；(6)濾液除鹽，分離后得到目標產物，再經重結晶得到純品1,3?N?乙基加洛糖胺。

技術領域

本發明涉及一種有機化學合成方法，具體地說是一種以1-N-乙基加洛糖胺合成1,3-N-乙基加洛糖胺的方法。

背景技術

硫酸依替米星，結構式如下：

化學名稱：O-2-氨基-2,3,4,6-四脫氧-6-氨基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脫氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脫氧-N-乙基-L-鏈霉胺硫酸鹽分子式(C₂₁H₄₃N₅O₇)₂·5H₂SO₄

分子量：1445.58

硫酸依替米星是一種慶大霉素C1a的衍生物，目前有注射劑產品上市。

其作用機理是抑制敏感菌的蛋白質合成，具有高效、安全、廣譜、交叉耐藥性較少等特點。

臨床研究顯示本品對以下感染有較好的療效：呼吸道感染：如急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作、社區肺部感染等；腎臟和泌尿生殖系統感染：如急性腎盂腎炎、膀胱炎、慢性腎盂腎炎或慢性膀胱炎急性發作等；皮膚軟組織和其它感染：如皮膚及軟組織感染，外傷、創傷和手術產后的感染及其他敏感菌感染。藥品在臨床使用中產生的不良反應除了與藥品本身的藥理活性有關外，與藥品中存在的雜質也有很大的關系。

本發明經過研究發現，1,3-N-乙基加洛糖胺是硫酸依替米星原料藥以及制劑中的主要雜質之一，其結構式如下：

根據本發明的研究，其為硫酸依替米星的降解雜質，在硫酸依替米星存放過程中產生，但因為含量低而難以發現，本發明為解決硫酸依替米星原料存放中的質量保證，對1,3-N-乙基加洛糖胺進行了合成并對其含量測定方法進行了研究。

為此，本發明提供一種硫酸依替米星原料藥及其制劑的雜質控制方法，特別是提供一種1,3-N-乙基加洛糖胺的含量測定方法，為達到此目標，本發明進一步提供作為雜質對照品的1,3-N-乙基加洛糖胺純品的制備方法。本發明對于提高藥品質量，提高臨床用藥的安全性具有重大的意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種1-N-乙基加洛糖胺的制備方法。

本發明所述的制備方法，包括以下步驟：

(1)依替米星加入雙氧水降解；

(2)降解液上硅膠柱分離，分離出1-N-乙基加洛糖胺(化合物1)；

(3)在1-N-乙基加洛糖胺組分中加入三乙胺，乙酸酐反應得到乙酰化產物(化合物2)

(4)產物中加入二氯甲烷，乙醛，反應溶液在0～10℃下攪拌反應，隨后加入加硼氫化鉀，反應0.2-1h，再加硼酸緩沖液調PH值為7-11，繼續反應得到乙基胺化物(化合物4)，