[發明專利]磷酸左奧硝唑酯二鈉雜質的精制方法

在審

• 申請號: 201911312951.1
• 申請日: 2019-12-18
• 公開（公告）號: CN112979706A
• 公開（公告）日: 2021-06-18
• 發明（設計）人: 易曉鴿
• 申請（專利權）人: 陜西海潤生物技術有限公司
• 主分類號: C07F9/6574
• 分類號: C07F9/6574
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于化學藥品制備領域，具體涉及一種磷酸左奧硝唑酯二鈉雜質的精制方法。該方案經過乙酸乙酯兩步精制后的磷酸左奧硝唑酯二鈉雜質收率大于80％，純度大于99.6％，且操作步驟少、成本節約，適用于大規模生產。

技術領域

本發明屬于化學藥品制備領域，具體涉及一種磷酸左奧硝唑酯二鈉雜質的精制方法。

背景技術

磷酸酯化是一種常見的前體藥物設計方法，可提高母體藥物的水溶性、改善藥代動力學性質、提高靶向性、減少藥物毒副作用、增加藥物穩定性等，在現代藥物研發中得到了廣泛的重視與應用。

磷酸左奧硝唑酯二鈉正是依據這一原理開發得到的一種結構新穎的化合物，本品作為左旋奧硝唑的前提藥物，其較奧硝唑具有顯著的臨床優勢，近年來處于臨床研究階段，有潛力作為新一代的抗菌藥物應用于臨床。

研究表明，磷酸左奧硝唑酯二鈉及其制劑在長期留樣過程中易發生降解，形成微量雜質，限度可達2.5％左右，對磷酸左奧硝唑酯二鈉原料的純度及制劑的安全性有重要影響。目前，現有技術中沒有關于該磷酸左奧硝唑酯二鈉雜質并對應于式I精制方面文獻報道。

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發明內容

鑒于現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種磷酸左奧硝唑酯二鈉雜質的精制方法，以提高磷酸左奧硝唑酯二鈉雜質收率和純度，降低粗品中雜質含量。

本發明的技術方案為用有機溶劑溶解磷酸左奧硝唑酯二鈉雜質之后，用熱乙醇、丙酮或石油醚作為析晶溶劑進行析晶。具體包括以下步驟：

加入乙酸乙酯，攪拌加熱至50～75℃，體系澄清，濾除不溶物，加入析晶溶劑，在15～25℃下靜置析晶8～18h，抽濾，乙醇洗滌，得白色固體，烘干。

所述析晶溶劑選自熱乙醇、丙酮、石油醚，所述熱乙醇為50～60℃的熱乙醇。

粗品(純度85％)經過一步析晶溶劑精制后的磷酸左奧硝唑酯二鈉雜質收率在86.0％以上，純度在90.0％以上。

所述乙酸乙酯體積：粗品質量＝5～10：1，單位：L/KG。

所述析晶溶劑：乙酸乙酯體積＝1：2。

所述析晶溶劑優選為50～60℃的熱乙醇。

優選地，本發明的技術方案具體包括以下步驟：

乙酸乙酯體積：磷酸左奧硝唑酯二鈉雜質粗品質量＝8：1，單位：L/KG，攪拌加熱至70℃，體系澄清，濾除不溶物，加入熱乙醇，熱乙醇體積為乙酸乙酯的一半，在20℃下靜置析晶16h，抽濾，乙醇洗滌，得白色固體，烘干。

進一步優選地，進行第一次精制后，再次精制。具體步驟為：

1)第一次精制，乙酸乙酯體積：磷酸左奧硝唑酯二鈉雜質粗品質量＝8：1，攪拌加熱至70℃，體系澄清，濾除不溶物，加入熱乙醇，熱乙醇體積為乙酸乙酯的一半，在20℃下靜置析晶16h，抽濾，乙醇洗滌，得白色固體，烘干。

第二次精制步驟同上。

粗品(純度85.0％)經過兩步精制后的磷酸左奧硝唑酯二鈉雜質總收率大于80.0％，純度可以達到99.6％以上。

本發明取得了以下有益技術效果：

本發明經過精制處理后，使磷酸左奧硝唑酯二鈉雜質純度大大提高，操作步驟少、成本節約，生產工藝技術簡單，解決了現有技術的不足，適用于實驗室規模、中試規模及工業化大生產，經本發明方法得到的成品達到了ICH要求的高質量標準。由實施例可以看出，本發明方法精制后的磷酸左奧硝唑酯二鈉雜質收率在86.0％以上，純度在90.0％以上；兩步精制后的磷酸左奧硝唑酯二鈉雜質純度最高可達到99.6％以上，單雜小于0.1％，高于用藥標準。

具體實施方式

本發明不僅限于以下實施例。