[發(fā)明專利]一種具有電刺激和促血管生成作用的神經(jīng)修復(fù)載藥系統(tǒng)的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911312595.3
• 申請(qǐng)日: 2019-12-18
• 公開（公告）號(hào): CN110975008B
• 公開（公告）日: 2021-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐海星;李銳;許沛虎;黃志軍;寧偲偲;張婉婷;閆秀美;馬毓聰;李意璇;李信
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 武漢理工大學(xué)
• 主分類號(hào): A61L27/22
• 分類號(hào): A61L27/22;A61L27/20;A61L27/08;A61L27/18;A61L27/38;A61L27/50;A61L27/54;A61L27/56;A61F2/00;D01D5/00
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司 42102
• 代理人: 崔友明;閉釗

本發(fā)明涉及一種具有生物電刺激和促血管生成作用的神經(jīng)修復(fù)載藥系統(tǒng)及其制備方法。該神經(jīng)修復(fù)載藥系統(tǒng)中的明膠、殼聚糖、聚乳酸等天然高分子成分保證了良好的生物相容性及無毒性，并且聚乳酸還能夠滿足導(dǎo)管良好的力學(xué)性能要求，避免神經(jīng)生長過程中導(dǎo)管坍塌，此外優(yōu)異的柔韌性使其不會(huì)阻礙神經(jīng)再生。導(dǎo)電共聚物GO的引入使導(dǎo)管具有弱導(dǎo)電性，符合人體生理電流所需，有助于加速神經(jīng)修復(fù)；VEGF生長因子的引入能夠最大程度仿生人體內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)微環(huán)境，從加速微血管再生方向促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，最終提高神經(jīng)損傷修復(fù)的質(zhì)量。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有生物電刺激和促血管生成作用的神經(jīng)修復(fù)載藥系統(tǒng)及其制備方法。

背景技術(shù)

長久以來，外周神經(jīng)損傷尤其是長節(jié)段神經(jīng)缺損一直是神經(jīng)科學(xué)研究里的重要課題，也是醫(yī)學(xué)界亟待解決的難題之一。研究表明，雖然周圍神經(jīng)具有一定的再生能力，但這種再生能力的效能較低容易被周圍的疤痕所阻擋，使再生軸突分散最終形成神經(jīng)瘤。目前，自體神經(jīng)移植被認(rèn)為是治療外周神經(jīng)損傷的金標(biāo)準(zhǔn)。近年來，隨著組織工程學(xué)的巨大發(fā)展，為周圍神經(jīng)再生帶來了新希望。外周神經(jīng)再生微環(huán)境的構(gòu)建，對(duì)于神經(jīng)損傷后的恢復(fù)起著至關(guān)重要的作用。現(xiàn)階段如何有效利用組織工程學(xué)修復(fù)神經(jīng)缺損并構(gòu)建適宜的微環(huán)境，是周圍神經(jīng)再生相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

隨著藥物治療、基因治療、細(xì)胞治療及組織工程學(xué)等技術(shù)的突破，周圍神經(jīng)損傷修復(fù)技術(shù)明顯提高。從傳統(tǒng)的外科療法已逐漸改變?yōu)槎嗉夹g(shù)、多學(xué)科的綜合療法。但由于神經(jīng)組織高度分化、再生能力低等特點(diǎn)，周圍神經(jīng)損傷修復(fù)效果仍不理想。如何促進(jìn)神經(jīng)纖維再生、誘導(dǎo)再生神經(jīng)纖維長入靶組織、加強(qiáng)再生神經(jīng)纖維與靶組織突觸的聯(lián)系，以及如何降低不利于神經(jīng)再生的炎性反應(yīng)、選擇有利于神經(jīng)再生的細(xì)胞因子，一直是神經(jīng)損傷修復(fù)研究領(lǐng)域亟待解決的問題。

組織工程系統(tǒng)已成為神經(jīng)修復(fù)領(lǐng)域的熱點(diǎn)，其可防止纖維瘢痕組織侵入避免神經(jīng)瘤的形成，并利用遠(yuǎn)端神經(jīng)趨化因子使軸突準(zhǔn)確對(duì)合，有利于神經(jīng)再生。神經(jīng)組織工程的優(yōu)勢(shì)在于結(jié)合了神經(jīng)導(dǎo)管和神經(jīng)生長因子的優(yōu)勢(shì)。在導(dǎo)管性能方面，要求其降解能夠和神經(jīng)恢復(fù)同步且完全降解，有良好的組織相容性和無毒性，良好的物理機(jī)械性能和柔韌性，易于加工成型。在導(dǎo)管結(jié)構(gòu)方面，要求其具有光滑的內(nèi)表面，避免影響再生神經(jīng)的生長并且易于細(xì)胞生長和黏附，管壁具有選擇通透性、多孔性，具有三維網(wǎng)狀多腔道立體結(jié)構(gòu)，導(dǎo)管表面能負(fù)載生物活性因子從而促進(jìn)神經(jīng)生長。在導(dǎo)管功能方面，要求其具有電刺激性，能夠從外周組織吸取營養(yǎng)物質(zhì)。在神經(jīng)生長因子方面，要求其能有效促進(jìn)神經(jīng)再生，提供營養(yǎng)物質(zhì)，能有效加速神經(jīng)在各階段的生長。

電刺激已被證明有利于細(xì)胞和生長因子的表達(dá)，電刺激可使神經(jīng)細(xì)胞軸突顯著增長，可加快神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞分化，可促進(jìn)神經(jīng)重建和血管生長等生物過程，其在修復(fù)損傷神經(jīng)中受到越來越多的關(guān)注。近期的一些研究還表明，低強(qiáng)度電刺激的效果等同于多種生長因子的作用，能有效增強(qiáng)損傷神經(jīng)的再生。導(dǎo)電高分子材料作為神經(jīng)修復(fù)材料的優(yōu)勢(shì)在于能夠使神經(jīng)恢復(fù)電刺激性促進(jìn)神經(jīng)再生，氧化石墨烯(GO)作為一種導(dǎo)電高分子材料還沒有用于神經(jīng)導(dǎo)管的先例。與其他導(dǎo)電高聚物相比，GO不僅具有良好的導(dǎo)電性能，同時(shí)具有生物可降解、易加工成型、低毒性以及優(yōu)良的生物電活性等優(yōu)點(diǎn)。

此外神經(jīng)生長因子是一種具有神經(jīng)元營養(yǎng)和促突觸生長雙重生物學(xué)功能的神經(jīng)細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子，也是神經(jīng)修復(fù)“微環(huán)境”中重要的生物活性物質(zhì)之一。作為從生物體中提取出的一種生物制劑，神經(jīng)生長因子對(duì)中樞及周圍神經(jīng)元的發(fā)育、分化、生長、再生，以及功能特性的表達(dá)均具有重要的調(diào)控作用，極具發(fā)展?jié)摿ΑＱ軆?nèi)皮生長因子(VEGF)又稱血管通透因子，是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，具有促進(jìn)血管通透性增加、細(xì)胞外基質(zhì)變性、血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和血管形成等作用，能在神經(jīng)再生過程中起良好的帶動(dòng)和促進(jìn)作用。