[發明專利]一種獸用抗生素維吉霉素中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201911306430.5
• 申請日: 2019-12-18
• 公開（公告）號: CN111116478B
• 公開（公告）日: 2021-10-26
• 發明（設計）人: 孫杭炬;蔣健;馮忠平
• 申請（專利權）人: 浙江金伯士藥業有限公司
• 主分類號: C07D231/38
• 分類號: C07D231/38
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

一種獸用抗生素維吉霉素中間體的制備方法，涉及一種具體的維吉霉素中間體5?氨基?4?三氟乙酰基?3?氰基?1?(2,6?二氯?4?三氟甲基苯基)吡唑的制備方法。該方法通過一步法將原料與三氟乙酸酐反應，通過控制反應條件和加入相關的催化試劑，得到了目標產物。與現有工藝相比，本發明提出了一種全新的方法，所用原料工藝成熟，市場供應充足且來源廣泛，并且同時大幅度提高了收率，便于產物后處理和成本控制，更加有利于規模化生產。

技術領域

本發明涉及一種獸用抗生素 維吉霉素中間體的制備方法，具體涉及一種制備化合物5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑的方法。

背景技術

維吉霉素又名維吉尼亞霉素、純霉素、維及霉素、威里霉素，是一種動物專用抗生素。維吉尼亞霉素具有良好的穩定性和安全性，可以在室溫條件下保存3年以上。在添加到飼料的過程中，經過粉碎、混合、高溫、蒸汽、制粒等加工工序后，仍可以很好地保持其有效成分，維持較為穩定的效價。維吉霉素最早是比利時科學家對土壤進行系統篩選調查時分離提純得到的，現常由鏈霉菌屬的維吉尼亞鏈霉菌中發酵提取。

目前5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑作為維吉霉素 的關鍵中體，主要的制備方法有兩種，一種是通過在吡唑環上引入鹵素，然后再在超低溫環境中，使用丁基鋰試劑作為堿，在二甲硫醚-溴化亞酮鹽催化下與三氟乙酸酐反應得到產品，該方法步驟繁多，使用極度易燃的金屬鋰試劑，同時二甲硫醚試劑味道大，環境極度不友好，并且要求-65℃以下的超低溫環境，對生產的安全和能耗提出了極高的要求，并且有較大的風險。

另有日本專利報道通過在無溶劑情況下，直接與三氟乙酸酐反應，也能得到產物，但是該方法嘗試的各種條件中，最高產率僅為38%，眾多的副產物導致產物的分離和提純有較大的難度，在提高了產物成本的同時，也不適合規模化生產。

本專利通過一系列的實驗總結了一種全新的關環方法，通過加入相應的催化劑，實現了原料與三氟乙酸酐的高效選擇性反應，大幅度提高了收率，降低了產品的管控成本，并且各步反應條件都較為普通，無苛刻要求，大大提高了生產的安全性。

發明內容

本發明的目的在于提供一種工藝簡單、便于操作且無損環境的獸用抗生素維吉霉素中間體5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑的制備方法。

為達上述目的，我們進行了一系列實驗，提出了一條全新的合成路線。

實現本發明的技術方案如下 ：

一種新方法制備5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑，其特征在于：以式（I）表示的5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑按照如下步驟獲得：

(Ⅱ) (Ⅰ)

5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑（Ⅰ）的制備

在反應器中加入5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑（Ⅱ）1倍，1,2-二氯乙烷8-12倍（重量比）和β-酸性沸石（H+ZSM-5，Si/Al=1000）1-1.1倍（重量比），攪拌均勻后將混合物冷卻至0℃，在此溫度下滴加加入三氟乙酸酐0.65-0.79倍（重量比），滴加過程保持混合物溫度不超過5℃，加畢完畢后撤去冷卻裝置，自然升至室溫，繼續攪拌過夜。反應完畢后，減壓蒸餾除去大部分溶劑，殘余液冷卻后加入到大量水中，繼續攪拌6-10小時，過濾回收β-酸性沸石，再繼續調節混合液pH至中性，然后冷卻至0℃繼續攪拌2小時，過濾收集析出的固體，為產物粗品，經過甲醇重結晶后得到精品5-氨基-4-三氟乙酰基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑（Ⅰ）。

本發明的優點：