[發明專利]一種安全性高的藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201911306074.7
• 申請日: 2019-12-18
• 公開（公告）號: CN112972449B
• 公開（公告）日: 2023-03-21
• 發明（設計）人: 陳大峰;彭秀明;傅霖;陳功政;陳剛
• 申請（專利權）人: 四川科瑞德制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/19
• 分類號: A61K31/19;C07C53/128;C07C51/41;A61P25/08
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本發明提供了一種安全性高的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物中含有不低于90%的丙戊酸鈉和含量不高于0.014%的2?甲基戊酸,丙戊酸鈉的含量優選不低于95%，更優選不低于99%。同時，本發明還提供了該藥物組合物的制備方法和用途。本發明的丙戊酸鈉藥物組合物及其制劑為提高藥物的安全性和穩定性提供了一種有效的解決途徑。同時本發明公開的丙戊酸鈉藥物組合物的制備方法工藝簡單，收率高，純度高，適合工業化大生產。

技術領域

本發明屬于抗癲癇藥，具體涉及一種安全性高的丙戊酸鈉藥用組合物及其制備方法和其應用。

背景技術

丙戊酸鈉(2-丙基戊酸鈉，Sodium Valproate)為飽和脂肪酸鈉鹽。該化合物于1963年由法國Meurier首次證實具有抗癲癇作用,1977年我國試制成功。目前，丙戊酸鈉已成為臨床最常采用的抗癲癇藥物之一，其作用機制與抑制電壓敏感性Na⁺通道有關；抑制γ-氨基丁酸(GABA)代謝酶，使腦內GABA聚積，抑制病灶神經元過度放電，同時遏制異常放電的擴散。丙戊酸鈉對于各型癲癇的總有效率大于83％，其中對單純失神性發作，全身強直-陣攣性發作(GTC)、GTC合并失神發作療效最好，單純部分性發作(SP)和復雜部分性發作(CP)療效次之，對兒童良性中央回顳葉癲癇、獲得性癲癇失語癥、慢波睡眠相持續棘慢波癲癇及強直性發作也有效。目前丙戊酸鈉已上升為原發性全身性癲癇的首選藥物，傳統的大發作，失神發作伴強直陣攣發作、少年肌陣攣發作等癲癇發作的首選用藥。

丙戊酸鈉上市制劑有固體制劑和注射劑兩種，其中注射用丙戊酸鈉首先由法國Sanofi生產，國內由杭州賽諾菲公司分裝。該產品的說明書中明確提到：注射用丙戊酸鈉需溶于0.9％生理鹽水，或持續靜脈滴注超過24小時，或每日分四次靜脈滴注，每次時間需約1小時。注射用丙戊酸鈉產品在長期臨床實踐中，被醫生大量反饋該產品具有一定的血管刺激性，患者在使用該產品時，容易出現疼痛、局部紅腫等，導致患者出現順應性降低的情況。注射用丙戊酸鈉的說明書的不良反應也提到該產品可能出現血管異常，常見出血，也可能產生血管炎，重復注射可能發生局部組織壞死。

經常注射有血管刺激性的藥物，不僅容易引起注射部位疼痛，還可能引發炎癥反應、腫脹，并沿靜脈出現硬結、組織壞死，最后形成靜脈炎。嚴重者還可發展為深靜脈炎，患肢皮膚出現褐色紅斑，繼而紫暗紅腫，潰爛，肌肉萎縮壞死，周身發熱、不適，患肢劇烈疼痛，而行動不便，再嚴重者甚至截肢。靜脈炎患者基本有血栓癥狀，如果血栓游走到肺，堵塞肺動脈而成肺栓塞，可能會危及生命。

中國醫藥工業研究總院吳雙等發表在《中國醫藥工業雜志》，2012,43(3)的“注射劑處方篩選中血管刺激性評價研究進展”一文中公開了：血管刺激性是靜脈注射治療中最常見的并發癥。引起血管刺激性的因素很多，包括藥物本身的毒性、藥液滲漏、血漿滲透壓的改變、輸入藥物引起血漿pH改變、機械刺激、細菌毒素、各種微粒因素和醫務人員操作不當等。血管刺激性(靜脈炎)發病機制如下：各種刺激因素引發血管內皮損傷，促使其釋放血清素、緩激肽和組胺等炎性介質，使血管舒張，血管通透性增加，從而使蛋白質和血漿向細胞間隙外滲，臨床表現為水腫。當所釋放的組胺刺激引起血小板聚集，導致血栓形成，甚至發展到整個血管，此時可見局灶性紅斑和可觸及的索狀硬條。同時白細胞遷移到炎性部位，使局部水腫擴大；索狀硬條由可觸及進一步發展到肉眼可見，此時觸診可能會感覺到局部發熱(因白細胞凋亡產生的熱源刺激下丘腦使體溫升高)。至此，靜脈刺激表現為血管收縮、增厚、敏感、形成可觸及的索狀硬條，以及熱痛、紅斑和水腫等典型的炎癥現象。研究表明，不同原因所導致的血管刺激性機制不同，不同藥物導致血管刺激性的機制也各異。

隨著醫療水平的提高，人們對用藥安全性的要求日益提高，注射引起的血管刺激性越發不容忽視，深入研究丙戊酸鈉注射劑具有血管刺激性的原因，開發血管刺激性盡可能小的產品，不斷提高產品質量和用藥安全性，避免或降低其不良反應，提高患者的順應性是很有意義的。

發明內容