[發(fā)明專利]PI3K抑制劑Alpelisib的新合成方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911296367.1
• 申請(qǐng)日: 2019-12-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111057051A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-04-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許勇;余艷平;于靜;范昭澤;頓偉;陳龍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 武漢九州鈺民醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D417/14
• 分類號(hào): C07D417/14
• 代理公司: 武漢智權(quán)專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42225
• 代理人: 董婕

本發(fā)明涉及一種PI3K抑制劑Alpelisib的新合成方法。本發(fā)明所述的合成方法，其起始原料經(jīng)過(guò)一步取代反應(yīng)后，經(jīng)過(guò)脫氨基保護(hù)基和2次鹵代反應(yīng)，共4步反應(yīng)即可合成得到目標(biāo)分子，總收率高，成本低，且產(chǎn)品HPLC純度達(dá)到99.5％及以上。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種PI3K抑制劑Alpelisib的新合成方法。

背景技術(shù)

Alpelisib(BYL719)由諾華公司研發(fā)，美國(guó)FDA于2019年5月24日批準(zhǔn)諾華公司的Alpelisib片劑上市(規(guī)格：50mg、150mg、200mg)，商品名其與氟維司群聯(lián)用治療男性和絕經(jīng)后女性的激素受體陽(yáng)性(HR+)/人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性(HER2-)陰性攜帶PIK3CA突變的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌。Alpelisib是首個(gè)用于治療該類乳腺癌的PI3K(具體是PI3Kα)抑制劑。

Alpelisib是一種選擇性磷脂酰肌醇3-激酶α(PI3Kα)抑制劑，用于HR+/HER2-攜帶PIK3CA突變的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。Alpelisib臨床前數(shù)據(jù)顯示，該藥物對(duì)于PI3Kα的抑制活性是其他PI3K亞型的50倍；表現(xiàn)出很好的耐藥性；PIK3CA突變是Alpelisib靈敏性的最佳陽(yáng)性預(yù)測(cè)因子。之前諾華公司在一項(xiàng)振奮人心的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：在至少一種內(nèi)分泌治療失敗后的HR+/HER2陰性攜帶PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者中，相比安慰劑+氟維司群，Alpelisb+氟維司群治療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期翻倍(11.0個(gè)月VS.5.7個(gè)月)。

Alpelisib的化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示：

目前Alpelisib的制備方法仍有待改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關(guān)技術(shù)中的技術(shù)問(wèn)題之一。為此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提出一種合成步驟少，工藝簡(jiǎn)單、收率高、反應(yīng)條件溫和的Alpelisib新合成方法。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種式I所示化合物Alpelisib的合成方法。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該方法包括：

(1)使式1所示化合物與式2所示化合物接觸，以便獲得式3所示化合物；

(2)使式3所示化合物與NaOH接觸，以便獲得式4所示化合物；

(3)使式4所示化合物與式5所示化合物接觸，以便獲得式6所示化合物；

(4)使式6所示化合物與式7所示化合物接觸，以便獲得式I所示化合物Alpelisib，

發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，利用本發(fā)明的該方法能夠快速、有效地制備獲得式I所示化合物，相對(duì)于現(xiàn)有工藝，本發(fā)明的合成路線及反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單，不需要進(jìn)行極低溫反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)產(chǎn)業(yè)化。

在本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“接觸”應(yīng)做廣義理解，其可以是任何能夠使得至少兩種反應(yīng)物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的方式，例如可以是將兩種反應(yīng)物在適當(dāng)?shù)臈l件下進(jìn)行混合。根據(jù)需要，可以在攪拌下，將需要進(jìn)行接觸的反應(yīng)物進(jìn)行混合，由此，攪拌的類型并不受特別限制，例如可以為機(jī)械攪拌，即在機(jī)械力的作用下進(jìn)行攪拌。

在本文中，“式N所示化合物”在本文中有時(shí)也稱為“化合物N”，在本文中N為1-7的任意整數(shù)，例如“式2所示化合物”在本文中也可以稱為“化合物2”。

在本文中，術(shù)語(yǔ)“第一”、“第二”僅用于描述目的，而不能理解為指示或暗示相對(duì)重要性或者隱含指明所指示的技術(shù)特征的數(shù)量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隱含地包括一個(gè)或者更多個(gè)該特征。在本發(fā)明的描述中，“多個(gè)”的含義是兩個(gè)或兩個(gè)以上，除非另有明確具體的限定。