[發明專利]PI3K抑制劑Alpelisib的新合成方法

在審

• 申請號: 201911296367.1
• 申請日: 2019-12-16
• 公開（公告）號: CN111057051A
• 公開（公告）日: 2020-04-24
• 發明（設計）人: 許勇;余艷平;于靜;范昭澤;頓偉;陳龍
• 申請（專利權）人: 武漢九州鈺民醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14
• 代理公司: 武漢智權專利代理事務所(特殊普通合伙) 42225
• 代理人: 董婕

1.一種式I所示化合物Alpelisib的合成方法，其特征在于，包括：

(1)使式1所示化合物與式2所示化合物接觸，以便獲得式3所示化合物；

(2)使式3所示化合物與NaOH接觸，以便獲得式4所示化合物；

(3)使式4所示化合物與式5所示化合物接觸，以便獲得式6所示化合物；

(4)使式6所示化合物與式7所示化合物接觸，以便獲得式I所示化合物，

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步驟(1)中，包括如下步驟：室溫下，依次加入DMF、以及化合物1、化合物2、Cs₂CO₃、四氟硼酸三叔丁基膦，攪拌均勻，然后加入Pd(OAc)₂、抽真空并氮氣置換三次，升溫攪拌反應至反應完成。冷卻到室溫，反應液加入飽和NaHCO₃溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和NaHCO₃溶液洗滌，干燥和濃縮后柱層析純化得式3所示化合物。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述在步驟(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、Cs₂CO₃、四氟硼酸三叔丁基膦、與Pd(OAc)₂的摩爾比為1:(1.05～1.5):(1.5～3):(0.1～0.4):(0.05～0.15)，優選式1所示化合物、式2所示化合物、Cs₂CO₃、tBu₃P·BF₄、與Pd(OAc)₂的摩爾比為1:1.1:2.0:0.2:0.1；

任選地，于85℃～96℃下，使式1所示化合物、式2所示化合物、Cs₂CO₃、四氟硼酸三叔丁基膦、與Pd(OAc)₂接觸反應1.5～2.5小時，優選于90℃下，使式1所示化合物、式2所示化合物、Cs₂CO₃、tBu₃P·BF₄、與Pd(OAc)₂接觸反應2小時；

任選地，所述柱層析采用體積比為(8～12):1的二氯甲烷和甲醇的混合溶劑，優選柱層析采用體積比為10:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶劑。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步驟(2)中，包括如下步驟：室溫下，向EtOH中加入化合物3，攪拌狀態下緩慢滴加10％NaOH溶液，滴畢，升溫進行攪拌反應。反應液進行后處理，用DCM/MeOH萃取，干燥和濃縮有機相后得式4所示化合物。

5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，所述在步驟(2)中，式3所示化合物與NaOH的摩爾比為1:(1.2～1.8)，優選式3所示化合物與NaOH的摩爾比為1:1.5；

任選地，所述在步驟(2)中，于40℃～60℃下，使化合物3與NaOH接觸反應1.5～2.5小時，優選于50℃下，使化合物3與NaOH接觸反應2小時。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步驟(3)中，包括如下步驟：將CH₂Cl₂以及化合物4、化合物5混合，攪拌，加熱回流反應。反應液過濾，干燥，得式6所示化合物。

7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述在步驟(3)中，化合物4、化合物5的摩爾比為1:(1.05～1.5)，優選化合物4、化合物5的摩爾比為1:1.2；

任選地，所述在步驟(3)中，使化合物4和化合物5接觸并加熱回流反應3-5小時，優選使化合物4和化合物5接觸并加熱回流反應的時間為4小時。