[發(fā)明專利]免疫吸附劑及其制備方法、用于血液灌流的吸附器

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911294037.9
• 申請(qǐng)日: 2019-12-16
• 公開（公告）號(hào): CN110975842B
• 公開（公告）日: 2022-09-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 董凡;房玉慶;趙琪
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 健帆生物科技集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號(hào): B01J20/26
• 分類號(hào): B01J20/26;B01D15/38;B01D15/22;A61M1/36;B01J20/30
• 代理公司: 珠海智專專利商標(biāo)代理有限公司 44262
• 代理人: 黃國(guó)豪

本發(fā)明提供一種免疫吸附劑，包括載體、接枝連接臂和配基，所述載體與所述接枝連接臂共價(jià)連接，所述接枝連接臂通過(guò)連接基團(tuán)與配基連接；所述載體選自聚苯乙烯?二乙烯苯或聚苯乙烯?二乙烯苯與交聯(lián)聚乙烯醇、聚丙烯、殼聚糖、纖維素、瓊脂素、葡聚糖中的一種或多種的組合物，所述配基選自雷公藤提取物及其衍生物。本發(fā)明還提供了上述免疫吸附劑的制備方法，及采用該免疫吸附劑用于血液灌流的吸附器。本發(fā)明相比于傳統(tǒng)給藥方式，通過(guò)血液循環(huán)可直接清除血液中的致病因子，雷公藤甲素可在體外的血液灌流器中發(fā)揮效用，不會(huì)以進(jìn)入人體內(nèi)的方式對(duì)患者器官組織造成毒性損害，且使患者不會(huì)產(chǎn)生耐藥性，便于醫(yī)護(hù)人員使用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及血液灌流吸附劑領(lǐng)域，具體是涉及一種免疫吸附劑及其制備方法、用于血液灌流的吸附器。

背景技術(shù)

免疫吸附是一種常規(guī)的治療手段，其通過(guò)將患者血液引出體外并通過(guò)血液灌流器，利用血液灌流器內(nèi)的免疫吸附劑清除自身免疫疾病患者血液中致病抗體、抗原及免疫復(fù)合物，達(dá)到凈化血液、緩解病情的目的。免疫吸附劑可以對(duì)免疫性腎臟疾病患者血液內(nèi)的多余的肌酐、β2微球蛋白、致病抗體、抗原及免疫復(fù)合物等物質(zhì)進(jìn)行清除，同時(shí)也可對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血液內(nèi)的類風(fēng)濕因子(RF)進(jìn)行特異性地清除，減少免疫復(fù)合物在受損關(guān)節(jié)及血管內(nèi)的沉積，使類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)患者的發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)腫脹等癥狀消失或得到改善。

雷公藤又稱黃藤，屬衛(wèi)矛科雷公藤屬植物。臨床研究表明，雷公藤中含有的雷公藤甲素(Triptolide，簡(jiǎn)稱TP)，又名雷公藤內(nèi)酯、雷公藤內(nèi)酯醇，是雷公藤所含的最重要的免疫抑制成分之一。雷公藤甲素可抑制白介素-2(IL-2)的產(chǎn)生及其受體效應(yīng)，誘導(dǎo)已活化的淋巴細(xì)胞凋亡但對(duì)胸腺細(xì)胞相對(duì)無(wú)影響，干擾淋巴細(xì)胞增生，抑制核因子κB重組蛋白(NF-κB)及白介素-2(IL-2)的活性，能夠阻斷腎病慢性炎癥的擴(kuò)展，緩解腎組織慢性炎癥變化，從而治療原發(fā)性腎小球腎炎、紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎。雷公藤甲素也能夠作用于RNA聚合酶II中最大的亞基RPB1，抑制基因轉(zhuǎn)錄，與人解整合素樣金屬蛋白酶-10(ADAM10)、脫氧胞苷三磷酸焦磷酸酶-1(DCTPP1)、人B組著色性干皮病偶聯(lián)因子重組蛋白(XPB)等蛋白結(jié)合，下調(diào)例如抗凋亡蛋白Bcl-2、抗凋亡蛋白Bcl-xL、生存蛋白Mcl-1、凋亡抑制蛋白(IAP)家族等抗細(xì)胞凋亡蛋白的分子表達(dá)量，對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效顯著。

但是雷公藤甲素的水溶性差，細(xì)胞毒性較大，臨床研究表明，其有效劑量與毒性劑量相近，患者的藥物耐受程度不高，在臨床使用時(shí)，難以把控藥物劑量。雷公藤甲素注射劑通過(guò)靜脈注射進(jìn)入人體后易引發(fā)靜脈炎甚至靜脈潰爛。另外，雷公藤甲素的口服制劑對(duì)胃腸道有刺激作用，對(duì)服藥者的肝臟、腎臟、心臟、骨髓、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)等都有很大的毒性作用。由于目前市場(chǎng)上的雷公藤甲素的制劑質(zhì)量參差不齊，口服雷公藤粗提物療效緩慢，又無(wú)法對(duì)患者的血藥濃度進(jìn)行實(shí)時(shí)有效測(cè)定，因此雷公藤甲素在藥物使用過(guò)程中存在一定的安全隱患。

中國(guó)發(fā)明專利ZL200410029615.3公開了一種親水性聚合物-雷公藤提取物的結(jié)合物及其藥物組合物，該結(jié)合物提高了雷公藤提取物或其衍生物的水溶性，降低其毒性并延長(zhǎng)了其在生物體中的循環(huán)半衰期。劉暢等人(劉暢，張志榮.腎靶向雷公藤內(nèi)酯醇與2-氨基葡萄糖結(jié)合物的合成[J].華西藥學(xué)雜志，2017年，第32卷，第5期，第452至455頁(yè))公開了一種具有腎靶向性的雷公藤內(nèi)酯醇與2-氨基葡萄糖的結(jié)合物，并且改善了雷公藤內(nèi)酯醇的水溶性，可明顯減輕細(xì)胞毒性，增加細(xì)胞攝取率。胡天楠等人(胡天楠，王啟聞，金雪等.聚乙烯亞胺/環(huán)糊精聚合物偶合雷公藤內(nèi)酯醇的體外抗腫瘤活性研究[J].浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2012年，第41卷，第6期，第24至33頁(yè))公開了一種雷公藤內(nèi)酯醇-聚乙烯亞胺-環(huán)糊精聚陽(yáng)離子復(fù)合物，雷公藤內(nèi)酯醇-聚乙烯亞胺-環(huán)糊精聚合物毒性降低，具有較好的抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力，能有效攜帶siRNA并進(jìn)入細(xì)胞中。但是上述三種藥物組合物仍采取口、鼻內(nèi)、直腸、透皮或注射等傳統(tǒng)方式進(jìn)行給藥，仍不能避免藥物對(duì)于人體細(xì)胞的刺激及毒性作用；再者，使用上述傳統(tǒng)方式進(jìn)行給藥，患者易對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性，使正常劑量的藥物不再發(fā)揮應(yīng)有的作用，甚至使藥物完全失效，從而給疾病的治療帶來(lái)困難。