[發明專利]一種西地那非中間體的電還原制備方法

有效

• 申請號: 201911292313.8
• 申請日: 2019-12-16
• 公開（公告）號: CN111005033B
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發明（設計）人: 胡斯登;陳偉;胡艾希;梁梓鵬
• 申請（專利權）人: 浙江大學;湖南大學
• 主分類號: C25B3/04
• 分類號: C25B3/04;C25B11/04;C25B13/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種1?甲基?3?丙基?4?氨基吡唑?5?甲酰胺的電還原制備方法，包括在隔膜電解槽中，以1?甲基?3?丙基?4?硝基吡唑?5?甲酰胺有機溶液和無機銨鹽水溶液的混合液作為陰極電解液；陽極電解液中的電解質為硫酸銨、磷酸或硫酸；相對于參比電極，陰極工作電極電壓為1.20V～2.50V；電解的電流密度在25.0mA/cm²～250.0mA/cm²之間，電解的溫度在25℃～80℃之間；電解完全得到1?甲基?3?丙基?4?氨基吡唑?5?甲酰胺；本發明電還原反應中無需有毒或危險的還原劑，是發展“綠色制藥工業”的重要組成部分；通過改變電極電位，可以控制轉化率和選擇性。

技術領域

本發明涉及一種電還原反應，具體是電還原反應制備1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺的方法。

背景技術

西地那非又名“偉哥”，是一種環狀嘌呤核苷單磷酸酯(cGMP)—特殊的磷酸二酯酶5型(PDE5)的選擇性抑制劑。第一個用于勃起功能障礙的有效口服治療藥物西地那非，1998年進入市場，2002年收入超過17億美元。ED已成為影響男性健康的世界性問題，據估計到2025年，ED患者可能增至3.22億，而且在非洲、亞洲、南美等發展中國家有可能大幅度增長。因此，ED成為世界醫學界關注的焦點。

西地那非的制備方法[WO2003053974]描述如下：

美國專利[US20080194529]描述了西地那非的制備方法如下：

該合成路線中，選擇2,4-二氧代庚酸乙酯經環化，甲基化，硝化，催化氫化等6步反應得到關鍵中間體1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺；1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺的總收率46％。

2000年，申靜等[中國醫藥工業雜志，2000,31(9)：419]描述了1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺的制備方法：選擇2-戊酮經7步合成，總收率19％；其中最后一步氯化亞錫還原的收率71％：

三項世界專利[WO2003053974、WO 0122918A2和WO 0216364A1]描述了選擇氯化亞錫還原，還原反應收率分別為73％、91％和94％。

2002年，徐寶峰等[化學研究與應用，2002，14(5)：605]選擇2-戊酮經七步得到1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺；其中使用三氯化鐵和水合肼還原，還原反應收率89.9％：

2013年，中國發明專利[CN103044330]公開了1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺經二步得到1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺；其中在離子液體中選擇鋅還原，收率93％：

中國發明專利[CN103044330A]描述了以3-丙基吡唑-5-羧酸乙酯為原料，經甲基化，硝化，還原等5步反應得到4-氨基-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺，總收率35％；其中甲酰胺還原收率89％：

2002年，宮平等[沈陽藥科大學學報，2002，19(3)：173]選擇2-戊酮經七步得到1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺；其中使用雷尼鎳催化氫化，收率98.2％：

2002年，張齊等[中國藥物化學雜志，2002,12(5)：289]選擇丁酰丁酮酸乙酯，經環化，甲基化，水解，硝化，酰胺化，催化氫化等四步得到1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺；其中使用鈀炭催化氫化，收率93％：