[發(fā)明專利]雙功能融合多肽、細(xì)胞和藥物組合物及應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911291987.6
• 申請日: 2019-12-16
• 公開（公告）號: CN111303296B
• 公開（公告）日: 2021-01-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蔣俊;林鑫;謝樺函
• 申請（專利權(quán)）人: 啟辰生生物科技（珠海）有限公司
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C12N5/0783;A61K39/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京北匯律師事務(wù)所 11711
• 代理人: 高元吉

本發(fā)明提供一種雙功能融合多肽、細(xì)胞和藥物組合物及應(yīng)用。本發(fā)明的雙功能融合蛋白具有協(xié)同作用，大大提高了阻斷HLA?E與NKG2A/CD94的結(jié)合效果，解除HLA?E通過NKG2A/CD94通路對NK細(xì)胞和T細(xì)胞的抑制作用，增強(qiáng)免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，在體外實(shí)驗(yàn)中，表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及免疫學(xué)以及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地涉及雙功能融合多肽、細(xì)胞和藥物組合物及應(yīng)用。

背景技術(shù)

自然殺傷(NK)細(xì)胞是除T細(xì)胞和B細(xì)胞之外的第三類淋巴細(xì)胞，其不僅是重要性的外向性自然防御細(xì)胞，且也參體內(nèi)的多種免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)，約占人肝臟內(nèi)淋巴細(xì)胞的25％-40％。NK細(xì)胞在抑制癌癥的發(fā)展中具有重要的作用，能夠通過產(chǎn)生細(xì)胞因子和細(xì)胞毒性活動來殺傷腫瘤細(xì)胞。NK細(xì)胞的活性通過激活和抑制受體來調(diào)節(jié)。NK細(xì)胞表達(dá)多種活化受體和抑制性受體，活化受體包括NKG2D、NKG2C、CD226(DNAM-1)、2B4、CD16和天然細(xì)胞毒受體(NCR)家族的NKp46、NKp30及NKp44等，抑制性受體主要有殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(KIRs)、CD94/NKG2A、TIGIT和CD96等。

研究表明，在腫瘤微環(huán)境下，不僅NK細(xì)胞的活化受體的表達(dá)會受到影響，NK細(xì)胞功能的喪失還與抑制性受體表達(dá)的上調(diào)有關(guān)，許多腫瘤微環(huán)境中的NK細(xì)胞表現(xiàn)為抑制性受體(如NKG2A、KIR)表達(dá)增加，用KIR或NKG2A阻斷性抗體處理可明顯恢復(fù)NK細(xì)胞的活化和功能。同時，腫瘤細(xì)胞亦能通過下調(diào)自身所表達(dá)的NK細(xì)胞活化受體的配體的表達(dá)或者上調(diào)NK細(xì)胞抑制性受體的配體來逃逸NK細(xì)胞的識別與攻擊。其作用于NK細(xì)胞活化受體表達(dá)下調(diào)主要表現(xiàn)在活化受體NKG2D及其配體MICA、MICB及ULBPs和NKp30的配體B7-H6,BAG6，而抑制性受體配體表達(dá)的上調(diào)主要表現(xiàn)在CD94/NKG2A的配體HLA-E和ILT2/4及KIR2DL4的配體HLA-G。

由于抑制性受體在調(diào)控自然殺傷細(xì)胞活化中發(fā)揮關(guān)鍵的免疫檢查點(diǎn)(checkpoint)作用，且腫瘤微環(huán)境存在NK細(xì)胞抑制性受體表達(dá)占優(yōu)勢的免疫耐受狀態(tài)。這種免疫檢查點(diǎn)阻斷療法亦適用于基于激活NK細(xì)胞的抗腫瘤免疫治療，通過阻斷NK細(xì)胞抑制性信號糾正NK受體失衡的免疫功能狀態(tài)，從而增強(qiáng)NK細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答，因此展示出很好的應(yīng)用前景。

例如，靶向重要的NK細(xì)胞抑制性受體的單抗藥物IPH2201正在進(jìn)行復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病的I期和II期實(shí)驗(yàn)治療(NCT02557516)。NK細(xì)胞表達(dá)TIM-3和LAG-3抑制性免疫檢查點(diǎn)受體，其在腫瘤患者NK細(xì)胞高表達(dá)，促進(jìn)腫瘤微環(huán)境NK細(xì)胞的免疫抑制狀態(tài)。目前，抗TIM-3單抗藥物MBG453正開始招募參與者單獨(dú)或與抗PD-1單抗聯(lián)合用于肺癌、腎癌等惡性腫瘤的I期和II期臨床實(shí)驗(yàn)性治療(NCT02608268)。抗LAG-3單抗也正在進(jìn)行難治性或復(fù)發(fā)性白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤的I期臨床實(shí)驗(yàn)性治療(NCT 02061761)或與抗PD-1單抗聯(lián)合用于肝癌、宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、腎癌和非小細(xì)胞肺癌等進(jìn)展期實(shí)體瘤的實(shí)驗(yàn)性治療(NCT 01968109)。