[發明專利]一種利用微通道反應器合成泛昔洛韋的方法

在審

• 申請號: 201911288465.0
• 申請日: 2019-12-12
• 公開（公告）號: CN112979653A
• 公開（公告）日: 2021-06-18
• 發明（設計）人: 張之建;陳爭一;潘亮;王建;曹麗;范華玉
• 申請（專利權）人: 上藥康麗（常州）藥業有限公司
• 主分類號: C07D473/32
• 分類號: C07D473/32
• 代理公司: 常州至善至誠專利代理事務所(普通合伙) 32409
• 代理人: 趙旭

本發明公開了一種利用微通道反應器合成泛昔洛韋的制備方法，所述方法中以2?氨基?6?氯?9?(4?羥基?3?羥甲基丁基)嘌呤為原料，與鈀碳催化劑混合分散在溶劑中，用漿料泵進料，在微通道連續流反應器內與氫氣進行脫氯反應，得到的反應液過濾后與乙酸酐溶液分別用隔膜進料泵輸入微通道連續流反應器，在微通道反應器中進行酯化反應得到泛昔洛韋。與現有技術相比，本發明的優點在于：在微通道連續流反應器內進行氫化反應可大大提高工藝安全性；由于微通道連續流反應器具有高效傳質傳熱的特點，可有效的縮短反應時間、降低原料使用量，減少三廢排放；采用先氫化后酯化的路線可以有效避免先酯化后氫化時酯鍵的水解，提高產品純度。

技術領域

本發明屬于有機合成中的藥物合成領域，涉及一種利用微通道反應器制備泛昔洛韋的新工藝。

背景技術

20世紀90年代由SmithKline Beecham公司開發的泛昔洛韋(Famciclovir，1)是一種核苷類廣譜抗病毒藥物，系噴昔洛韋的前體藥，該藥口服后，吸收完全，生物利用度高，被廣泛用于嚴重帶狀皰疹和原發性生殖器皰疹等疾病。其化學名稱為：2-[2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1,3-丙二醇-二乙酯，其化學結構如下所示：

目前廣泛采用的泛昔洛韋合成方法是：2-氨基-6-氯嘌呤與3-溴丙烷-1,1,1-三羧酸三乙酯進行縮合反應，得到2-氨基-6-氯-9-(2,2-二乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤；然后用醇鈉脫羧，得到2-氨基-6-氯-9-(2-乙氧羰基丁酸酯-4-基)嘌呤；接著用硼氫化鈉還原得到2-氨基-6-氯-9-(4-羥基-3–羥甲基丁基)嘌呤；再與醋酐反應得到2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3–乙酰氧甲基丁基)嘌呤，最后經過氫化脫氯得到泛昔洛韋。

在2-氨基-6-氯-9-(4-羥基-3–羥甲基丁基)嘌呤與醋酐反應制備2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3–乙酰氧甲基丁基)嘌呤時，需要使用過量較多的醋酐以使反應完全，在后處理時過量的醋酐經過堿中和后隨廢水排出，不利于環保，并且增加成本。

2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3–乙酰氧甲基丁基)嘌呤進行氫化脫氯反應時一般采用鈀碳為催化劑，并需向反應體系中加入縛酸劑中和反應過程中生成的HCl，以促進反應順利進行，縛酸劑包括三乙胺等有機堿或碳酸鉀、碳酸鈉等固體無機堿。由于氫化反應需要在一定的溫度下進行，并且需要比較長的反應時間，在此條件下，泛昔洛韋中的酯鍵會少量發生水解反應，生成單羥基泛昔洛韋雜質，影響最終產品純度；若采用固體無機堿作為縛酸劑，在回收鈀碳時需要用大量的水將無機堿溶解掉，會產生較大量較高含鹽量的廢水。

發明內容

本發明要解決的技術問題是：提供一種利用微通道反應器制備泛昔洛韋的方法，本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：在微通道連續流反應器內2-氨基-6-氯-9-(4-羥基-3–羥甲基丁基)嘌呤先進行氫化脫氯反應，然后在微通道連續流反應器內與乙酸酐反應生產泛昔洛韋。

步驟①：將2-氨基-6-氯-9-(4-羥基-3-羥甲基丁基)嘌呤加入到有機溶劑A中，再加入鈀碳催化劑攪拌得到的混合物為物料I；

步驟②：物料I和氫氣經微通道反應器進行反應后，進行過濾得到濾液。

步驟③：在濾液中加入有機堿和相轉移催化劑，形成物料II。

步驟④：在有機溶劑A中加入乙酸酐，形成物料III。

步驟⑤：將物料II和物料III通入微通道反應器進行反應，得到反應液。

步驟⑥：將得到的反應液經水洗，分相，濃縮，重結晶后得到泛昔洛韋。

技術路線如下：