[發明專利]一種利用左氧氟沙星母核和1-甲基哌嗪連續生產分離左氧氟沙星的方法及裝置

有效

• 申請號: 201911274101.7
• 申請日: 2019-12-12
• 公開（公告）號: CN111116609B
• 公開（公告）日: 2021-03-02
• 發明（設計）人: 陶義華;凌岫泉;穆加兵
• 申請（專利權）人: 南京恒道醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D498/06
• 分類號: C07D498/06;B01D11/04;B01J19/18
• 代理公司: 蘇州市中南偉業知識產權代理事務所(普通合伙) 32257
• 代理人: 王敏

本發明涉及一種制備左氧氟沙星的方法，主要解決現有技術生產左氧氟沙星過程中產物分離困難，以及N?氧化物雜質容易產生的問題。本發明通過采用反應釜偶聯轉盤逆流萃取塔實現了左氧氟沙星母核反應—左氧氟沙星分離的連續耦合過程，并將抗氧劑和萃取劑聯合使用。使得反應產物連續及時地從反應體系中分離出來，并且不易被氧化生成N?氧化物雜質，進一步提高反應的轉化率和產物的純度，實現低能耗、簡單、快速地連續生產，得到的反應產物左氧氟沙星的產率大于90%，N?氧化物雜質在產物中的含量小于0.1%，符合美國藥典USP41的質量要求。

技術領域

本發明涉及制藥領域，具體涉及一種利用左氧氟沙星母核和1-甲基哌嗪生產左氧氟沙星的方法以及裝置。

背景技術

左氧氟沙星（Levofloxacin），由日本第一制藥株式會社1994年研制成功并在日本上市，1996年獲得FDA批準，臨床上用于治療敏感菌引起的輕、中度感染，呼吸系統及泌尿生殖系統感染。本品具有抗菌譜廣，抗菌活性強，不良反應少等優點，因此臨床應用廣泛，市場需求量大。

目前左氧氟沙星的生產方法很多，目前工業上應用得較多的是以左氧氟沙星母核和1-甲基哌嗪為原料進行取代反應。為了使左氧氟沙星母核能盡可能地轉化，另一原料1-甲基哌嗪往往過量投料，而多余的1-甲基哌嗪與產物左氧氟沙星在反應體系中存在著難以分離的問題。

另外，左氧氟沙星在溶液中經氧氣氧化后會產生N-氧化物雜質，該雜質在美國藥典USP41左氧氟沙星原料藥標準中規定的限度很低，僅有0.3%。如何能有效地控制N-氧化物雜質的產生是左氧氟沙星的生產過程中丞待解決的重要問題。

發明內容

本發明的目的是提供一種采用反應釜偶聯轉盤逆流萃取塔實現了左氧氟沙星母核反應—左氧氟沙星分離的連續耦合過程。使得反應體系中過量的1-甲基哌嗪能夠被酸水萃取去除，反應產物左氧氟沙星連續及時地從反應體系中分離出來，同時通過抗氧劑有效地抑制了N-氧化物雜質產生。進一步提高反應的轉化率，產物的純度，實現低能耗、簡單、快速地連續生產，得到的反應產物左氧氟沙星的產率大于90%，N-氧化物雜質含量低于0.1%，符合美國藥典USP41的質量要求。

本發明的上述技術目的是通過以下技術方案得以實現的：

一種利用左氧氟沙星母核和1-甲基哌嗪連續生產分離左氧氟沙星的方法，包括如下操作步驟：

S1. 將左氧氟沙星母核和1-甲基哌嗪按照一定的摩爾配比泵入反應釜中，以乙酸乙酯為反應溶劑，加熱攪拌反應；

S2. 將含有抗氧劑的酸水溶液從轉盤萃取塔頂泵入，反應液從釜底泵入轉盤萃取塔的底部，開啟轉盤塔攪拌器，強烈攪拌進行逆流萃取，含有1-甲基哌嗪的萃取酸液從塔底流出進入酸液收集儲槽，產物左氧氟沙星從塔頂流出進入產物收集儲槽中；

S3.經過常壓蒸餾，得到產物純左氧氟沙星。截至目前，利用逆流萃取法去除反應體系中過量的1-甲基哌嗪，同步通過抗氧劑抑制N-氧化物雜質產生的方法在國內、外尚未見報道。

進一步的，一種利用左氧氟沙星母核和1-甲基哌嗪連續生產分離左氧氟沙星的方法，左氧氟沙星母核和1-甲基哌嗪的摩爾配比是1:1~1:10。

進一步的，一種利用左氧氟沙星母核和1-甲基哌嗪連續生產分離左氧氟沙星的方法，反應溫度是10~60℃。

進一步的，一種利用左氧氟沙星母核和1-甲基哌嗪連續生產分離左氧氟沙星的方法，反應時間是1~10h。

進一步的，一種利用左氧氟沙星母核和1-甲基哌嗪連續生產分離左氧氟沙星的方法，萃取酸水溶液，所使用的酸是硫酸、硝酸、鹽酸、磷酸或乙酸中的任意一種。

進一步的，一種利用左氧氟沙星母核和1-甲基哌嗪連續生產分離左氧氟沙星的方法，抗氧劑是抗氧劑1010、抗氧劑1076、抗氧劑168、抗氧劑2246或抗氧劑264中的任意一種。