[發明專利]一種頭孢呋辛中間體(3-去氨甲酰基-頭孢呋酸)優化除雜的方法

在審

• 申請號: 201911272829.6
• 申請日: 2019-12-16
• 公開（公告）號: CN110950892A
• 公開（公告）日: 2020-04-03
• 發明（設計）人: 馬塊;周忠玉;司志杰;陳釗;王靜
• 申請（專利權）人: 山東金城柯瑞化學有限公司
• 主分類號: C07D501/34
• 分類號: C07D501/34;C07D501/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種頭孢呋辛中間體(3?去氨甲酰基?頭孢呋酸)優化除雜的方法，將含有較多雜質（主要為反式3?去氨甲酰基?頭孢呋酸、3?去氨甲酰基?頭孢呋酸內置）與水和酯、醇的混合溶劑充分攪拌混合，脫去溶劑再次與水、酯和二氯甲烷混合溶劑混合攪拌后脫去溶劑，最終再與二氯甲烷混合，干燥得到高純度的3?去氨甲酰基?頭孢呋酸，提高了頭孢呋辛中間體(3?去氨甲酰基?頭孢呋酸)的純度，從而回收了高雜質不合格中間體，增加了不合格中間體的利用率。

技術領域

本發明涉及頭孢類藥物生產技術領域，特別是涉及頭孢呋辛中間體(3-去氨甲酰基-頭孢呋酸)優化除雜的方法。

背景技術

3-去氨基甲酰基-頭孢呋辛酸(3-to carbamoyl-cefuroxime acid，CAS號為：56271-94-4，分子式：C₁₅H₁₅N₃O₇S，相對分子質量為：381 .361，密度為：1 .72g/cm³)，白色晶體粉末，無特殊氣味，為生產頭孢呋辛酸的重要中間體。結構式如下：

頭孢呋辛(英文名稱: Cefuroxime)屬于第二代頭孢菌素類抗生素，最初由英國葛蘭素公司研制并上市。因為其適用廣泛、代謝低毒等特性，被廣泛的應用于對抗金葡萄球菌、鏈球菌、流感桿菌等感染而導致的呼吸道、泌尿、軟組織部位的疾病。

在頭孢呋辛工業化大批量生產過程中，此中間體作為重要一環會因生產工藝和環境的影響有時會出現不合格產品。又因3-去氨甲酰基-頭孢呋辛酸吸水性強，所需烘干時間更長，吸水后處于潮濕環境而導致產品中3-去氨甲酰基-頭孢呋辛酸內脂及反式3-去氨甲酰基-頭孢呋辛酸上升導致變質。從而難以進行下一步生產，所以在生產過程中出現的不合格需進行回收除雜優化，以往方法只是單純采用大量的水洗滌，洗滌除雜效果不良，更產生反式雜質，且烘干時間長，而再次產生大量內脂雜質。

發明內容

本發明的目的是解決現有問題，提供一種優化含有較多雜質而品質較差的3-去氨甲酰基-頭孢呋辛酸的方法。本方法發明，使產品中3-去氨甲酰基-頭孢呋辛酸內脂及反式3-去氨甲酰基-頭孢呋辛酸含量降低，進而改善過濾和干燥性能，提高了生產線的生產能力。

為實施本發明的目的，采用的技術方案如下：

a：3-去氨甲酰基-頭孢呋辛酸分散于水和酯、醇的混合溶劑中，在5~15℃中，密閉充分攪拌混合10~50分鐘，待混和充分，過濾，過濾脫去含雜質有機溶劑。

b：，所得3-去氨甲酰基-頭孢呋辛酸再與水、酯和二氯甲烷混合溶劑充分攪拌10~40分鐘，過濾脫去部分混合溶劑。

c：再次用二氯甲烷攪拌混合2~30分鐘，除去溶劑干燥得產品。

優選的，所屬步驟a中醇可采取甲醇、乙醇或異丙醇，酯可采取乙酸乙酯、乙酸丁酯。

優選的，所屬步驟a中3-去氨甲酰基-頭孢呋辛酸、水、醇、酯重量比例為1:4.5~6:0.03~0.08:4~5，此步驟中醇的量為關鍵，乙醇量過多會大量溶解3-去氨甲酰基-頭孢呋辛酸，過少則難以除雜。

優選的，所屬步驟a中溫度為5~15℃，最優為6~8℃。

優選的，所屬步驟a中攪拌轉速、時長應視攪拌狀態而定，應為攪拌至內混合相程細密流動性強的流體狀態，且不得小于20分鐘。

優選的，所屬步驟b中酯可采取乙酸乙酯、乙酸丁酯。

優選的，所屬步驟b中3-去氨甲酰基-頭孢呋辛酸、二氯甲烷、酯和水的重量比例為1:3~5:3~5:1~2。

優選的，所屬步驟b中溫度為5~15℃，最優為7~11℃，不宜過低防止水相結冰。