[發明專利]新型吡咯化合物

在審

• 申請號: 201911256772.0
• 申請日: 2019-12-03
• 公開（公告）號: CN112898316A
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發明（設計）人: 謝雨禮;樊后興;錢立暉
• 申請（專利權）人: 微境生物醫藥科技（上海）有限公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;C07D487/04;A61P31/10;A61K31/5383;A61K31/4985;A61K31/506
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;王衛彬

本發明涉及一類新型吡咯化合物及其制備方法和用途。具體地，本發明涉及通式(1)所示的化合物及其制備方法，以及通式(1)化合物及其各光學異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽在預防或治療真菌感染相關疾病的藥物制備中的用途。

技術領域

本發明屬涉及藥物化學領域，更具體而言，涉及一類新型吡咯化合物，及其制備方法和該類化合物的用途。

背景技術

侵襲性真菌感染(invasive fungal infections,IFI)已經成為危害人類健康的嚴重威脅之一，全球年均死亡超過一百五十萬人。雖然，真菌感染也可發生于健康人群，大部分真菌感染源于免疫力低下的病人，因此靶向真菌的抗真菌藥物是治療IFI的主要手段。隨著免疫抑制劑的使用、腫瘤放化療、體內置管及久駐ICU病人的增加，IFI逐年上升的發病率與致死率正越來越多地引起人們的關注。然而，臨床上常用的抗真菌藥物較為有限，主要包括氮唑類、多烯類、棘白菌素類以及5-氟胞嘧啶等[Biochem Pharmacol,2017,133:86-96.]。

氮唑類是目前最常用的一類抗真菌藥物，根據化學結構可分為咪唑類和三氮唑類。咪唑類藥物(咪康唑、酮康唑等)開發最早，抗真菌活性也較高，但由于毒性較大而局限于外用。三氮唑類藥物出現較晚，可體內給藥治療IFI，主要通過細胞色素P450酶依賴性機制抑制14-α羊毛甾醇脫甲酶(CYP51)。抑制真菌細胞膜中的羊毛甾醇轉化為麥角甾醇，并使毒性的甾醇在真菌細胞中累積，從而抑制真菌的生長和復制。唑類藥物面臨的主要問題為耐藥和其對人體中CYP51的同源酶體(CYP3A4、CYP2C9等)抑制。易于引起與多種藥物相互作用。多烯類藥物僅對其外膜中含有固醇的真菌有效，其確切抗真菌機制仍不十分清楚。多烯烴類藥物中兩性霉素B是目前最有效的抗IFI藥物，但它具有嚴重的發熱、寒戰、腎毒性等毒副作用[Med Mycol,2017,55(1):118-124.]。棘白菌素類化合物通過抑制-glucan進而抑制細胞壁的合成。臨床常用的棘白菌素類藥物僅卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈三種，它們的抗菌譜較窄，對隱球菌無效，且難以通過胃腸道吸收，僅能通過每日一次靜脈滴注給藥維持體內藥物濃度。此外由于基因突變導致對棘白菌素耐藥真菌的出現，也限制了此類藥物的使用[Lancet,2003,362(9390):1142-1151.]。5-氟胞嘧啶是RNA，DNA的主要組分之一嘧啶的類似物。其主要通過干擾細胞內嘧啶的代謝，以及DNA，RNA，繼而蛋白的合成抑制細胞的生長。除了以上所述的四大類抗菌藥以外，WO2009/130481公開了一類新型的吡咯化合物也具有較強的抗真菌活性。

由上可見，藥物治療是應對IFI的主要策略，然而有限的藥物種類、日漸嚴重的耐藥性和毒副作用等問題，使得研發抗真菌新藥的需求變得愈加迫切，臨床急需新型的抗真菌藥物，給患者帶來積極的治療效果。

發明內容

本發明旨在提供一類結構通式如式(1)所示的化合物、或其各光學異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：

其中，

“*”表示手性中心；

R¹為H、C1-C6烷基、(C1-C3)烷氧基-(C2-C3)烷基-、(C3-C6)環烷基-(C1-C3)烷基-、C3-C6環烷基或鹵素取代C1-C6烷基；

R²為H、C1-C3烷基或C3-C6環烷基；

R³為H或鹵素；

R⁴為H、鹵素、C1-C3烷基、C3-C6環烷基、芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基可被1-3個下述基團所取代：鹵素、C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、鹵素取代C1-C3烷基或鹵素取代C1-C3烷氧基，當被多個取代基取代時，所述取代基可以相同或不同；

R⁵為H、Me、OMe或鹵素；