[發(fā)明專(zhuān)利]一種替卡格雷關(guān)鍵中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911256003.0
• 申請(qǐng)日: 2019-12-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111072467B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-01-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張?jiān)迫?/a>;孫光祥;王兵;孫海江;俞風(fēng)山;周文
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 常州制藥廠有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C51/353
• 分類(lèi)號(hào): C07C51/353;C07C61/40;C07C209/00;C07C209/54;C07C211/40;C07C59/50;C07C51/41;C07B57/00;C07D487/04
• 代理公司: 常州市權(quán)航專(zhuān)利代理有限公司 32280
• 代理人: 黃晶晶

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種替卡格雷關(guān)鍵中間體的制備方法，使用本發(fā)明提供的方法來(lái)制備替卡格雷中間體，反應(yīng)步驟短，反應(yīng)條件溫和，且收率比現(xiàn)有的制備方法高，經(jīng)濟(jì)有效，適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種式II化合物的制備方法，該式II化合物可用于制備替卡格雷。

背景技術(shù)

由阿斯利康公司（AstraZeneca）研發(fā)的替卡格雷于2011年7月20日獲FDA批準(zhǔn)用于減少急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者血栓事件的發(fā)生。它是一種新型的，具有選擇性的抗凝血藥，也是首個(gè)可逆的結(jié)合型P2Y12腺苷二磷酸受體（ADP）拮抗劑，能可逆性地作用于血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)上的嘌呤2受體亞型P2Y12，對(duì)ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。 2012年替卡格雷（或替格瑞洛）商品名倍林達(dá)，已獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）頒發(fā)的進(jìn)口藥品許可證，這意味著，這一針對(duì)急性冠脈綜合征（ACS）患者的藥品已獲準(zhǔn)在中國(guó)正式上市。 (1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺作為合成替卡格雷關(guān)鍵中間體，因此開(kāi)發(fā)適合工業(yè)上生產(chǎn)的制備高度對(duì)映純的環(huán)丙烷胺方法則顯得尤為重要。

專(zhuān)利WO2011017108公開(kāi)了一種替卡格雷的制備方法，其合成路線如下：

該路線步驟較長(zhǎng)且原料昂貴；手性輔基回收困難，原子經(jīng)濟(jì)性差；反應(yīng)過(guò)程產(chǎn)生重氮甲烷，吸入對(duì)呼吸道有強(qiáng)烈刺激作用，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用。急性中毒出現(xiàn)劇烈刺激性咳嗽、呼吸困難、胸痛。伴有疲乏無(wú)力、嘔吐、冷汗、脈快而弱等癥狀。嚴(yán)重者發(fā)生肺炎、肺水腫、休克、昏迷，甚至死亡；不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

專(zhuān)利WO2012001531還公開(kāi)了一種替卡格雷的制備方法，其合成路線如下：

該路線步驟較長(zhǎng)；第一步維悌希反應(yīng)產(chǎn)生三苯基氧膦，不僅原子經(jīng)濟(jì)性差，而且難以提純；卡賓加成用到較昂貴的釕催化劑，成本較高；不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

專(zhuān)利US20080132719還公開(kāi)了一種替卡格雷的制備方法，其合成路線如下：

該路線用到CBS催化劑，成本較高；二甲硫醚氣味難聞，其蒸氣與空氣可形成爆炸性混合物，遇明火、高熱極易燃燒爆炸，受高熱分解產(chǎn)生有毒的硫化物煙氣。與氧化劑能發(fā)生強(qiáng)烈反應(yīng)，與水、水蒸氣、酸類(lèi)反應(yīng)產(chǎn)生有毒和易燃?xì)怏w，其蒸氣比空氣重，能在較低處擴(kuò)散到相當(dāng)遠(yuǎn)的地方，遇火源會(huì)著火回燃；氫化鈉對(duì)眼和呼吸道有刺激性，皮膚直接接觸引起灼傷，化學(xué)反應(yīng)活性很高，在潮濕空氣中能自燃，受熱或與潮氣、酸類(lèi)接觸即放出熱量和氫氣，引發(fā)燃燒和爆炸，與氧化劑能發(fā)生強(qiáng)烈反應(yīng)，引發(fā)燃燒或爆炸，遇濕氣和水分生成氫氧化物，腐蝕性很強(qiáng)；不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)普遍面臨著反應(yīng)路線長(zhǎng)、收率低、原子經(jīng)濟(jì)性差、環(huán)境不友好和手性純度難以控制等問(wèn)題，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。鑒于替卡格雷良好的藥用前景，因此需要開(kāi)發(fā)一種經(jīng)濟(jì)、安全的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及一種替卡格雷關(guān)鍵中間體的制備方法。以廉價(jià)易得的環(huán)丙烷甲酸作為原料，經(jīng)過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)得到式II化合物，再經(jīng)過(guò)重排反應(yīng)和成鹽一鍋法制得式III化合物。結(jié)構(gòu)如下圖所示：

（1）式I化合物經(jīng)過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)得到式II化合物

將式I化合物和3,4-二氟碘苯溶解于第一溶劑中，加入鈀催化劑、配體和第一類(lèi)型堿，金屬鹽催化劑，加熱反應(yīng)，等反應(yīng)結(jié)束后，加入水處理，調(diào)節(jié)pH至酸性，加入第二溶劑萃取，向第二溶劑萃取液中加入第二類(lèi)型堿，加熱至反應(yīng)結(jié)束，調(diào)節(jié)pH至酸性，后處理得到式II化合物；