[發明專利]一種VEGFR2選擇性抑制劑SU1498的制備方法

有效

• 申請號: 201911255422.2
• 申請日: 2019-12-10
• 公開（公告）號: CN110862335B
• 公開（公告）日: 2022-03-15
• 發明（設計）人: 郝鵬超;夏彧;鄒曉麗;牛幸良
• 申請（專利權）人: 安萊博醫藥（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C253/34;C07C255/41;C07C45/00;C07C47/565
• 代理公司: 蘇州彰尚知識產權代理事務所(普通合伙) 32336
• 代理人: 趙成磊

本發明公開一種VEGFR2選擇性抑制劑SU1498的制備方法，所述選擇性抑制劑SU1498即為2?氰基?3?(4?羥基?3,5?二異丙基苯基)?N?(3?苯基丙基)丙烯酰胺，其中，所述制備方法包括以下步驟：2,6?二異丙基苯酚先轉化為4?羥基?3,5?二異丙基苯甲醛，而后與2?氰基乙酸作用得到(E)?2?氰基?3?(4?羥基?3,5?二異丙基苯基)丙烯酸，再加入苯丙胺得到目標產物。該制備方法原料價廉易得，工藝簡單，后處理簡單，中間產物和終產物均易于純化，總收率較高，純度也較高，易于制備。

技術領域

本發明涉及一種VEGFR2選擇性抑制劑SU1498(2-氰基-3-(4-羥基-3,5-二異丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺)的新制備方法。

背景技術

血管內皮細胞生長因子受體2(VEGFR2)是VEGFR的亞型之一，又稱Flk-1，存在于血管和淋巴管內皮等處。2-氰基-3-(4-羥基-3,5-二異丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺(CAS號168835-82-3,代號SU1498)是VEGFR2選擇性抑制劑，其對Flk-1的IC₅₀值為0.7μM，可在內皮細胞中刺激磷酸化ERK1/2的累積。結構式如下：

該化合物的制備在文獻中已有報道，專利US5792771A中以2,6-二異丙基苯酚為原料與烏洛托品在三氟乙酸中反應得到4-羥基-3,5-二異丙基苯甲醛，進一步與2-氰基-N-(3-苯基丙基)乙酰胺反應得到目標產物，然而，通過上述方法雖然制備得到了2-氰基-3-(4-羥基-3,5-二異丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺，但該路線收率低，反應物價格較高，且采用具有毒性、腐蝕性的烏洛托品，不易處理，造成環境污染，不適合大規模生產。由于上述缺點，因此亟需一種操作簡便、條件溫和、成本合算、適于大規模生產的合成方法。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服已有VEGFR2選擇性抑制劑SU1498，即2-氰基-3-(4-羥基-3,5-二異丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺合成過程中效率低、成本較高等缺陷，提供一種VEGFR2選擇性抑制劑SU1498，即2-氰基-3-(4-羥基-3,5-二異丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺的制備方法及其中間體。本發明的制備方法原料易得且價格便宜，工藝簡單，后處理簡單，中間產物和終產物均易于純化，總收率較高，純度也較高，易于制備。

一種VEGFR2選擇性抑制劑SU1498，即2-氰基-3-(4-羥基-3,5-二異丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺的制備方法：2,6-二異丙基苯酚先轉化為4-羥基-3,5-二異丙基苯甲醛，而后與2-氰基乙酸作用得到(E)-2-氰基-3-(4-羥基-3,5-二異丙基苯基)丙烯酸，再加入苯丙胺得到目標產物。反應式如下：

其中，步驟1中所用試劑為三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺；

反應溫度為50℃-100℃；

2,6-二異丙基苯酚、三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺的物質的量比為1:1～1.2：1～1.2；

所述溶劑選自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、二氧六環、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一種或一種以上；

所述步驟1反應結束后還可以包括以下后處理：萃取、洗滌、重結晶、烘干中的一種或多種；其中萃取溶劑選自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、叔丁基甲醚中的一種或一種以上，重結晶溶劑選擇正庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氫呋喃和甲基四氫呋喃中的一種或一種以上。

步驟2中優選在離子液體中進行，所述離子液體選自三(2-羥乙基)銨醋酸鹽、2-(2-羥基乙氧基)乳酸銨、三(2-羥乙基)甲酸銨、三(2-羥乙基)乳酸銨，優選三(2-羥乙基)銨醋酸鹽；

反應溫度為60℃-100℃；