[發(fā)明專利]一種VEGFR2選擇性抑制劑SU1498的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911255422.2
• 申請(qǐng)日: 2019-12-10
• 公開（公告）號(hào): CN110862335B
• 公開（公告）日: 2022-03-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郝鵬超;夏彧;鄒曉麗;牛幸良
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 安萊博醫(yī)藥（蘇州）有限公司
• 主分類號(hào): C07C253/30
• 分類號(hào): C07C253/30;C07C253/34;C07C255/41;C07C45/00;C07C47/565
• 代理公司: 蘇州彰尚知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32336
• 代理人: 趙成磊

1.一種VEGFR2選擇性抑制劑SU1498的制備方法，所述選擇性抑制劑SU1498即為2-氰基-3-(4-羥基-3,5-二異丙基苯基)-N-(3-苯基丙基)丙烯酰胺，其中，所述制備方法包括以下步驟：2,6-二異丙基苯酚先轉(zhuǎn)化為4-羥基-3,5-二異丙基苯甲醛，而后與2-氰基乙酸作用得到(E)-2-氰基-3-(4-羥基-3,5-二異丙基苯基)丙烯酸，再加入苯丙胺得到目標(biāo)產(chǎn)物；

2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟1中所用試劑為三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺。

3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：反應(yīng)溫度為50℃-100℃，2,6-二異丙基苯酚、三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺的物質(zhì)的量比為1:1～1.2：1～1.2，溶劑選自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、二氧六環(huán)、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一種或一種以上。

4.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于：反應(yīng)結(jié)束后還包括萃取、洗滌、重結(jié)晶后處理，所述萃取溶劑選自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、叔丁基甲醚中的一種或一種以上，重結(jié)晶溶劑選自正庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氫呋喃和甲基四氫呋喃中的一種或一種以上。

5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟2在離子液體中進(jìn)行。

6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述離子液體選自三(2-羥乙基)銨醋酸鹽、2-(2-羥基乙氧基)乳酸銨、三(2-羥乙基)甲酸銨、乳酸三(2-羥乙基)銨。

7.如權(quán)利要求1或5所述的制備方法，其特征在于：反應(yīng)溫度為60℃-100℃，4-羥基-3,5-二異丙基苯甲醛與2-氰基乙酸的物質(zhì)的量比為1:1～1.2。

8.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟3中在縮合劑作用下進(jìn)行，所述縮合劑選自CDI、EDCI、DIC、DCC、HOBT、DMAP、HATU、HBTU、PyBOP中的一種或多種。

9.如權(quán)利要求8所述制備方法，其特征在于所述縮合劑為HOBT和EDCI。

10.如權(quán)利要求1或8所述的制備方法，其特征在于：反應(yīng)溶劑為：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二乙二醇二甲醚、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿中的一種或一種以上的混合物，(E)-2-氰基-3-(4-羥基-3,5-二異丙基苯基)丙烯酸、苯丙胺、HOBt、EDCI的物質(zhì)的量比為1:1～2：1～2：1～2。