[發明專利]一種制備恩曲替尼的方法

有效

• 申請號: 201911255207.2
• 申請日: 2019-12-09
• 公開（公告）號: CN113024521B
• 公開（公告）日: 2023-01-17
• 發明（設計）人: 許勇;范昭澤;羅亞瓊;張璐;余艷平;頓偉;于靜;陳龍
• 申請（專利權）人: 武漢九州鈺民醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12
• 代理公司: 武漢智權專利代理事務所(特殊普通合伙) 42225
• 代理人: 唐勇

本發明提供了一種制備恩曲替尼的方法。本發明所述的方法，其反應步數少，提高了反應的總收率；并且路線成熟，反應條件溫和，不需要進行極低溫反應，后處理簡便，有利于大量合成目標產物，純度可達99.8％，且有利于實現該產品的工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地，涉及一種制備恩曲替尼的方法。

背景技術

恩曲替尼(entrectinib)是一種新型、可口服的、具有中樞神經系統活性的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，靶向治療攜帶NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合突變的實體腫瘤，是臨床上唯一一種被證明針對原發性和轉移性CNS疾病具有療效的TRK抑制劑，并且沒有不良的脫靶活性。恩曲替尼于2019年6月19日在日本批準上市，于2019年8月15日獲FDA批準上市，用于治療神經營養酪氨酸受體激酶(NTRK)融合陽性的晚期復發性實體腫瘤成人和兒童患者；以及用于治療攜帶ROS1基因突變的轉移性非小細胞肺癌。其化學結構如式I所示：

目前制備恩曲替尼的方法仍有待改進。

發明內容

本發明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一。為此，本發明的一個目的在于提出一種合成步驟少，工藝簡單、收率高、反應條件溫和的制備恩曲替尼的方法。

在本發明的一個方面，本發明提供了一種制備式I所示化合物的方法。根據本發明的實施例，該方法包括：

(1)使式1所示化合物與氯甲酸芐酯接觸，以便獲得式2所示化合物；

(2)使式2所示化合物與三氟醋酸接觸，以便獲得式3所示化合物；

(3)使式3所示化合物與SOCl₂接觸，以便獲得式4所示化合物；

(4)使式4所示化合物與式5所示化合物接觸，以便獲得式6所示化合物；

(5)使式6所示化合物與Me₃SiI接觸，以便獲得式I所示化合物，

發明人發現，利用本發明的該方法能夠快速、有效地制備獲得式I所示化合物，相當于現有工藝，本發明的合成路線及反應步驟簡單，不需要進行極低溫反應，反應條件溫和，易于實現工業產業化。

在本文中所使用的術語“接觸”應做廣義理解，其可以是任何能夠使得至少兩種反應物發生化學反應的方式，例如可以是將兩種反應物在適當的條件下進行混合。根據需要，可以在攪拌下，將需要進行接觸的反應物進行混合，由此，攪拌的類型并不受特別限制，例如可以為機械攪拌，即在機械力的作用下進行攪拌。

在本文中，“式N所示化合物”在本文中有時也稱為“化合物N”，在本文中N為1-6的任意整數，例如“式2所示化合物”在本文中也可以稱為“化合物2”。

在本文中，術語“第一”、“第二”僅用于描述目的，而不能理解為指示或暗示相對重要性或者隱含指明所指示的技術特征的數量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隱含地包括一個或者更多個該特征。在本發明的描述中，“多個”的含義是兩個或兩個以上，除非另有明確具體的限定。

根據本發明的實施例，上述制備式2所示化合物、式3所示化合物、式4所示化合物、式6所示化合物、式I所示化合物的方法還可以具有下列附加技術特征至少之一：

根據本發明的實施例，本發明所述的化學反應可以按照本領域已知的任何方法進行。制備式2所示化合物、式3所示化合物、式4所示化合物、式6所示化合物、式I所示化合物的原料的來源并不受特別限制，其可以是采用任何已知的方法制備的，或者市售獲得的。