[發明專利]一種高產率制備HA-PEI靶向藥物載體的可控合成方法

在審

• 申請號: 201911254087.4
• 申請日: 2019-12-10
• 公開（公告）號: CN111072976A
• 公開（公告）日: 2020-04-28
• 發明（設計）人: 李春生;蔣少云;孫嬿;黎家君;王苗苗;毛子旺;魏杰
• 申請（專利權）人: 蘇州科技大學;北京大學深圳醫院
• 主分類號: C08G81/00
• 分類號: C08G81/00;A61K47/36;A61K47/34
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本發明專利涉及一種高產率制備HA?PEI靶向藥物載體的可控合成方法，其特征在于以NHS(英文名稱：N?hydroxysuccinimide，中文名稱：N?羥基丁二酰亞胺)、EDC(英文名稱：1?ethyl?3?(3?dimethylaminopropyl)carbodiimidehydrochloride，中文名稱：1?(3?二甲氨基丙基)?3?乙基碳二亞胺)、HA(英文名稱：Hyaluronic acid，中文名稱：透明質酸)及PEI(英文名稱：Poly(ethylenimine)，中文名稱：聚乙烯亞胺)為原料，采用微波輻射法高產率制備HA?PEI靶向藥物載體。主要合成方法是：將NHS和EDC混合HA后，將PEI滴加到上述混合溶液，得到前驅體混合溶液，將上述前驅體混合溶液轉移到帶有冷凝回流裝置的常壓微波反應器中，將所得溶液冷卻至室溫，將溶液倒入透析袋，滲析12～24個小時，?40～?60低溫冷凍干燥12～120小時，收集樣品。此合成方法的優點是：原料無毒無害、成本低、合成效率高、形貌可控，合成的藥物滿足人體的吸收需求，有望投放于醫療行業取得良好效果。

【技術領域】：本發明專利涉及靶向藥物的合成方法，具體來說是一種高產率制備HA-PEI靶向藥物載體的可控合成方法。

【技術背景】：近二十年來，納米藥物在腫瘤、癌癥治療的臨床實踐中不斷發揮積極作用，其目的是提高傳統藥物治療的療效和選擇性，減輕患者病痛，減少副作用的危害(Sara Maiolino，Annapina Russo，Valentina Pagliara，et al.Biodegradablenanoparticles sequentially decorated with polyethyleneimine and hyaluronanfor the targeted delivery of docetaxel to airway cancer cells[J].Journal ofnanobiotechnology， 2015，13(1)：2-4)。通過靶向藥物的使用，可為昂貴活性物質提供一個保護殼，理論上能提供藥物的降解保護，從而限制藥物與健康細胞的相互作用和副作用，因此靶向藥物成為人們研究的熱點。靶向藥物是現代醫學、生物分子學、生物細胞學的發展產生的高科技治療藥物，它通過與癌癥發生、腫瘤生長所必需的特定分子靶點的作用來阻止癌細胞的生長。常用治療癌癥的手段是通過化療、放療，但價格高昂并且副作用極大，且往往是壓垮患者的最后一根稻草。靶向藥物分為抗體藥物和激酶抑制劑，抗體藥物的靶向性極強，半衰期長，但是生產成本高不易于大規模投入制藥行業；而激酶抑制劑相對分子質量小，可口服給藥，半衰期短，但是生產成本低。

納米藥物及中間體是新型的聚合物，可用于治療癌癥。HA和PEI聚合物，PEl 可通過靜電與細胞膜的相互作用產生抗癌作用(Huang Z，Yang Y，Jiang Y，et al. Anti-tumorimmune responses of tumor-associated macrophages via toll-like receptor 4triggered by cationic polymers[J].Biomaterials，2013，34(3)：746-755；Wang，Shengpeng；Zhang，Jinming；Wang，Yitao；et al.Hyaluronic acid-coated PEI-PLGAnanoparticles mediated co-delivery of doxorubicin and miR-542-3p for triplenegative breast cancer therapy，Nanomedicine nanotechnology Biology andmedicine 2016， 12(2)：411-420.Sahiner，Nurettin；Sagbas，Selin；Sahiner，Mehtap；etal. Polyethyleneimine modified poly(Hyaluronic acid)particles withcontrollable antimicrobial and anticancer effects，Carbohydrate Polymers 2017，159：29-38)，但是傳統HA-PEI靶向藥物合成效率低、產物結構難控、形貌不規整，因此急需尋找一種快捷、低成本、緩慢效果佳的靶向藥物。