[發明專利]一種鹽酸左西替利嗪化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201911248766.0
• 申請日: 2019-12-09
• 公開（公告）號: CN110845442B
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發明（設計）人: 曾藝;胡成忠;胡濤
• 申請（專利權）人: 湖北美林藥業有限公司
• 主分類號: C07D295/088
• 分類號: C07D295/088;A61P29/00;A61P37/08
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• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種鹽酸左西替利嗪化合物及其制備方法。所述的鹽酸左西替利嗪化合物為晶體，采用X?射線粉末衍射測定，其圖譜中特征峰在2θ±0.2°為7.2°、9.8°、11.1°、13.0°、14.6°、16.6°、17.5°、18.0°、19.2°、22.5°、23.0°、30.3°、33.9°、35.1°顯示。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種鹽酸左西替利嗪化合物及其制備方法。

背景技術

鹽酸左西替利嗪：化學名：?1R-(-)2-[2-[4-[4-(氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二鹽酸鹽，是第2代抗組胺藥鹽酸西替利嗪的左旋R-對映異構體，保留了西替利嗪的主要藥效學特征，為高效、高選擇性外周H1受體拮抗藥,?體內外試驗證實有較好的抗組胺和抗炎作用,?并顯示較西替利嗪有更好的生物利用度。鹽酸左西替利嗪主要用于緩解變態反應性疾病的過敏癥狀，臨床上用于治療變應性鼻炎、蕁麻疹、血管神經性水腫等皮膚粘膜過敏性疾病、也用于減輕感冒時的過敏癥狀，常用劑型有片劑、顆粒劑等等。

因為鹽酸左西替利嗪的積極療效，研究一種更加穩定的鹽酸左西替利嗪化合物對于鹽酸左西替利嗪的應用有積極作用。本發明人在長期對鹽酸左西替利嗪的大量研究過程中意外的獲得了一種晶體形式的鹽酸左西替利嗪化合物，該化合物具有極高的質量穩定性，增加了用藥的安全性，明顯優于現有技術。

發明內容

本發明提供一種穩定的鹽酸左西替利嗪化合物。

本發明提供的鹽酸左西替利嗪化合物結構式如式（Ⅰ）所示：

式（Ⅰ）

所述的鹽酸左西替利嗪化合物為晶體，采用X-?射線粉末衍射測定，其圖譜中特征峰在2θ±0.2°為7.2°、9.8°、11.1°、13.0°、14.6°、16.6°、17.5°、18.0°、19.2°、22.5°、23.0°、30.3°、33.9°、35.1°顯示。

所述的鹽酸左西替利嗪化合物的X射線粉末衍射圖見圖1。

所述的鹽酸左西替利嗪化合物的熔點為208～211℃。

本發明所述的鹽酸左西替利嗪化合物制備方法包括如下步驟：

1、將鹽酸左西替利嗪原料按重量體積比（g/ml）1:2溶于體積比為1:3的水和甲醇的混合溶液中。

2、保持溶液溫度為28℃～30℃，在150～170轉/分的攪拌速度下，邊攪拌邊以140ml～160ml/min速度往步驟1中的溶液加入體積為步驟1中水和甲醇混合溶液11～13倍的體積比為3:1三氯甲烷和丙酮的混合溶液，加完后停止攪拌，以1.0～1.2℃/min速度降溫至3～5℃，靜置養晶6小時，過濾，得濾餅。

3、將步驟2中過濾得到的濾餅用2倍重量的丙酮洗滌2次，68℃～70℃干燥6小時，粉碎，即得到所述的鹽酸左西替利嗪化合物。

本發明所述鹽酸左西替利嗪化合物制備過程中的鹽酸左西替利嗪原料為市售原料藥。

需要說明的是，一種晶型的形成受很多因素的影響，反應溫度、時間、攪拌轉速、反應物濃度、溶劑種類及濃度、溶析劑種類及濃度、結晶條件控制等任何一個因素即使發生很小的變化就可能產生預想不到的變化，本發明人在研究過程中經歷很多失敗，但最終花費了大量精力來研究控制細節，終于得到本發明所述的鹽酸左西替利嗪合物，以上本發明所述的化合物制備過程中的每一個控制要點對結果至關重要。

以下試驗舉例說明不同條件下制備的鹽酸左西替利嗪的質量差異：

試驗1，其他試驗條件不變，采用不同的溶析劑制備鹽酸左西替利嗪原料，將制備得到的原料藥在60?℃條件下放置10天，與0天比較，具體試驗結果見表1。

表1不同溶析劑制備鹽酸左西替利嗪質量差異