[發明專利]一種5α-雄甾烷-3,17-二酮的制備方法

在審

• 申請號: 201911244366.2
• 申請日: 2019-12-06
• 公開（公告）號: CN110862430A
• 公開（公告）日: 2020-03-06
• 發明（設計）人: 廖俊;劉玉亭;付林;曾建華;朱小濤;魏旭力;田玉林
• 申請（專利權）人: 華中藥業股份有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 上海精晟知識產權代理有限公司 31253
• 代理人: 周瓊

本發明公開了一種5α?雄甾烷?3,17?二酮的制備方法，包括如下步驟：以4?雄烯二酮為原料，經17位酮基羥氰化、3位酮基縮酮、17位羥氰水解、5,6雙鍵催化氫化、3位縮酮酸水解制備得到化合物5α?雄甾烷?3，17?二酮。本發明方法具有生產成本低、產品純度高、適合工業化生產的優點。

技術領域

本發明涉及有機化學合成技術領域，尤其涉及一種5α-雄甾烷-3,17-二酮的制備方法。

背景技術

5α-雄甾烷-3,17-二酮，分子式C₁₉H₂₈O₂，分子量288.42，其結構式為：

5α-雄甾烷-3,17-二酮是生產雄諾龍、美雄諾龍、康復龍、美睪酮、夫拉雜勃、司坦唑醇等數十種甾體激素類藥物的關鍵中間體，市場應用十分廣泛。

現有工藝是以薯蕷皂素為原料，經過開環、酰化、氧化、水解、消除等反應得到雙烯，雙烯經肟化、貝克曼重排、酸水解、堿水解等反應得到去氫表雄酮，然后經催化氫化反應得到表雄酮，再經氧化反應制備目標產物。該方法步驟長，不僅存在薯蕷皂素或雙烯等原料成本高、收率極低、原料供應緊張等不足，并且薯蕷皂素制備雙烯的氧化反應以及表雄酮制備5α-雄甾烷-3,17-二酮的氧化反應的工藝過程中需要使用到鉻酐，在氧化工序產生的工業廢水中含大量的Cr⁶⁺和Cr³⁺，其中的Cr⁶⁺為劇毒物質，該成分一旦攝入人體內達到一定數量會引起癌癥。這些鉻離子危害環境，給企業生產帶來很大的環保壓力。

中國專利CN105017362A采用以次氯酸鹽為氧化劑、以2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)和溴化鹽作為催化劑，將表雄酮氧化為5α-雄甾烷-3,17-二酮的技術方案。雖然該方法具有避免鉻酐的使用、反應條件溫和等優點，但其缺點也很明顯：首先原料表雄酮的價格高、供應能力不足，用表雄酮制備5α-雄甾烷-3,17-二酮的路線無成本優勢；其次昂貴的TEMPO難以回收、難以重復利用；再則甾體化合物通常具有疏水性，需要溶解在脂溶性較強的有機溶劑中，而次氯酸鹽和溴化鹽不溶于脂溶性較強的有機溶劑中，溶解度的差異影響著氧化反應的順利進行。綜合因素嚴重制約著該技術方案產業化應用。

國內甾醇生物發酵法制備4-雄烯二酮(簡稱4AD)的生產企業眾多，原料供應十分充足。價廉易購的4AD作為甾體激素藥物的關鍵中間體應用極為廣泛。CN103755760A采用4AD作為替代原料，經金屬硼氫化物還原、催化氫化、鉻酐氧化等步驟進行制備，合成路線如下所示：

上述工藝路線采用由甾醇經微生物發酵得到的4-雄烯二酮進行制備，具有較大的成本優勢，工藝路線簡單、原料4-雄烯二酮供應充足，但其氧化工序采用的鉻酐氧化工藝，同樣會產生大量難以處理的含鉻廢水，增加了企業環保處理的負擔。

本發明申請人按照該專利工藝進行摸索，在催化氫化反應工序得到的氫化產物中主產物5α-雄甾烷-3,17-二醇的HPLC純度僅為80％以上，氫化產物中同時含有一個含量15％以上的主要雜質，5α-雄甾烷-3,17-二醇和該雜質極性相近，即使經過多次溶劑精制處理，氫化產物中仍含有5％左右的該雜質，多次溶劑精制處理使得催化氫化工序的收率大幅降低至60％左右。

4-雄甾烯-3,17-二醇(還原物)的氫化產物中含量15％以上的雜質為5β-雄甾烷-3,17-二醇。4-雄甾烯-3,17-二醇為3-取代-4-甾烯化合物，該類化合物的4-甾烯結構以及19-角甲基的存在使得化合物分子平面的α-面空間位阻較大，這種結構特點為雙鍵從α-面接近催化劑表面制造了障礙，從而使得3-取代-4-甾烯化合物在催化氫化時會同時生成5α和5β兩種氫化產物，