[發(fā)明專利]一種2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911238015.0
• 申請日: 2019-11-22
• 公開（公告）號: CN111187181B
• 公開（公告）日: 2023-05-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李繼貞;溫春霞
• 申請（專利權(quán)）人: 吉林大學(xué)
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C255/44;C07C255/42
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本發(fā)明涉及一種2?(4?氨基苯基)?2?甲基丙腈化合物的制備方法。本發(fā)明以2，2?二甲基?N?苯基?丙酰胺為初始原料，在過渡金屬釕、鎳等催化劑的作用下，與偶氮二異丁腈發(fā)生C?H活化反應(yīng)得到中間產(chǎn)物N?[4?(氰基?二甲基?甲基)?苯基]?2，2?二甲基?丙酰胺。然后經(jīng)過鹽酸等酸性溶液條件下水解，得到2?(4?氨基苯基)?2?甲基丙腈產(chǎn)物，反應(yīng)總收率高于70％。本發(fā)明中原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，實(shí)驗(yàn)操作過程簡單，為對丙腈苯胺類化合物的工業(yè)化生產(chǎn)提供新的制備途徑。

技術(shù)領(lǐng)域?本發(fā)明屬于藥物有機(jī)中間體合成，涉及一種由2，2-二甲基-N-苯基-丙酰胺合成2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的制備方法。

背景技術(shù)?2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈是一種藥物中間體，用于合成喹啉(喹唑啉)類的PI3K/mTOR蛋白酶雙重抑制劑等，在腫瘤預(yù)防和腫瘤靶向治療中應(yīng)用廣泛。已知文獻(xiàn)和專利中報(bào)導(dǎo)的2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈的合成方法均由對硝基苯乙腈和碘甲烷為原料(如：US2009/137595A1，US2012/108583A1，CN104744302A)，在強(qiáng)堿如NaH條件下得到中間產(chǎn)物2-(4-硝基苯基)-2-甲基丙腈，然后經(jīng)過Pd/C、SnCl₂、Fe/NH₄Cl等還原條件下將硝基還原成氨基，關(guān)鍵步驟是硝基的還原步驟。該方法兩步反應(yīng)過程中第一步使用了易燃的強(qiáng)堿NaH等，第二步中金屬用量為大過量。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種由2，2-二甲基N-苯基-丙酰胺合成2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的新的制備方法。利用本發(fā)明的方法，可以由2，2-二甲基-N-苯基-丙酰胺和偶氮二異丁腈為原料，在過渡金屬催化劑[Ru(p-Cymene)Cl₂]₂、NiSO₄、Ni(dppf)Cl₂、Cu(OAc)₂等存在下，發(fā)生區(qū)域選擇性的對位C-H活化反應(yīng)而獲得關(guān)鍵中間產(chǎn)物N-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺。該中間產(chǎn)物隨后經(jīng)過酰胺鍵的酸性溶液條件下水解，得到目標(biāo)化合物2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈。本發(fā)明第一次報(bào)導(dǎo)由2，2-二甲基-N-苯基-丙酰胺為原料合成目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)過程總共兩步，反應(yīng)條件溫和，操作方便安全，原料廉價(jià)易得，金屬催化用量少，符合原子經(jīng)濟(jì)性的綠色有機(jī)化學(xué)過程，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的方法可以用下述的反應(yīng)式表示：

以2，2-二甲基-N-苯基-丙酰胺(化合物1)和偶氮二異丁腈(化合物2)為原料，在過渡金屬催化劑[Ru(p-Cymene)Cl₂]₂、NiSO₄、Ni(dppf)Cl₂、Cu(OAc)₂等存在下，在氧化劑和添加物等弱酸或弱堿性條件下，在有機(jī)溶劑中發(fā)生區(qū)域選擇性的苯環(huán)對位C-H活化反應(yīng)而合成關(guān)鍵中間產(chǎn)物N-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺(化合物3)。該中間產(chǎn)物隨后經(jīng)過酰胺鍵的酸性條件下水解，合成制備目標(biāo)化合物2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(化合物4)。

本發(fā)明的合成方法包括如下步驟：A