[發明專利]一種基于5-羧基-8-羥基喹啉的抗腫瘤藥物增敏劑及其應用

有效

• 申請號: 201911237785.3
• 申請日: 2019-12-05
• 公開（公告）號: CN112915087B
• 公開（公告）日: 2023-01-24
• 發明（設計）人: 申有青;趙志浩;劉婧
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K31/47
• 分類號: A61K31/47;A61K45/06;A61K31/704;A61K31/337;A61P35/00;A61P37/04
• 代理公司: 杭州知見專利代理有限公司 33295
• 代理人: 趙越劍

本發明公開了一種基于5?羧基?8?羥基喹啉的抗腫瘤藥物增敏劑。本發明提供的抗腫瘤藥物增敏劑為式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，通過降低腫瘤細胞中乏氧誘導因子?1α的表達，從而引起一系列下游因子的改變，包括降低腫瘤細胞的程序性死亡受體?配體1(PD?L1)的表達，提高免疫和化療治療效果。本發明還公開了抗腫瘤藥物增敏劑的聯用方法、以及抗腫瘤藥物增敏劑的藥物制劑及其制備方法，進一步提高療效。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及5-羧基-8-羥基喹啉及其衍生物在制備抗腫瘤藥物增敏劑中的應用。

背景技術

腫瘤免疫治療是通過打破腫瘤的免疫抑制微環境、重新啟動并激發腫瘤內免疫循環，從而治療腫瘤的方法。腫瘤的免疫抑制微環境是腫瘤能夠阻斷機體免疫系統對癌細胞進攻。誘導腫瘤免疫抑制微環境的因素之一是腫瘤的乏氧機制。腫瘤內癌細胞新陳代謝相較正常細胞旺盛，腫瘤內血管的畸形以及分布不均勻導致氧氣輸送不暢，最終造成了瘤內存在著大量乏氧區域。

乏氧的微環境激活腫瘤細胞的多條信號通路，其中包括乏氧誘導因子-1(Hypoxiainducible factor 1，Hif-1)。Hif-1由Hif-1α和Hif-1β兩個亞基構成。Hif-1α可參與多種靶基因的轉錄調控，影響腫瘤細胞的能量代謝、增殖和凋亡，使細胞及組織產生一系列反應以適應缺氧環境(HIF Inhibitors：Status of Current Clinical Development；CurrentOncology Reports，2019，21(1)：6)。

研究表明，乏氧誘導的Hif-1α能與程序性死亡受體-配體1(PD-L1)的近端啟動子上的轉錄活性缺氧反映元件(HRE)直接結合從而啟動PD-L1的轉錄，上調腫瘤細胞的PD-L1的表達，而PD-L1與T細胞上的程序性死亡受體1(PD-1)結合后會誘導T細胞凋亡并抑制T細胞活化和增殖的抑制信號，使T細胞失去活性，造成腫瘤免疫抑制為環境和人體的免疫力下降(PD-L1 is a novel direct target of HIF-1α，and itsblockade under hypoxiaenhanced MDSC-mediated T cell activation，Journal Of Experimental Medicine，2014，5(211)：781；Regulation of PD-L1：a novel role ofpro-survival signalling incancer.Annals of oncology，Annals Of Oncology，2015，3(27)：409)。

同時，腫瘤細胞的Hif-1α過表達能使腫瘤相關巨噬細胞分泌大量IL-10，促進巨噬細胞向免疫抑制M2型極化，強化腫瘤的免疫微環境，從而影響免疫治療效果(Reactiveoxygen species modulate macrophage immunosuppressive phenotype through theup-regulation of PD-L1，Proceedings Of The National Academy Of Sciences Of TheUnited States Of America，2019，10(116)：4326；HIF-1 alpha is essential formyeloid cell-mediated inflammation，Cell，2003，5(112)：645)。此外，許多腫瘤治療也能促使腫瘤細胞上調PD-L1的表達，例如低劑量化療即可誘導腫瘤細胞或髓系細胞上調PD-L1的表達(Acquired Resistance to Fractionated Radiotherapy Can Be Overcome byConcurrent PD-L1 Blockade，Cancer Research，2014，74(19)：5458；The hallmarks ofsuccessful anticancer immunotherapy，Science Translational Medicine，2018，19(10)：459)，從而降低腫瘤的免疫應答。