[發(fā)明專利]針對CD19的全人源抗體或抗體片段、嵌合抗原受體及應(yīng)用有效

申請?zhí)枺?/td>	201911234429.6	申請日：	2019-12-05
公開（公告）號：	CN110845617B	公開（公告）日：	2021-07-09
發(fā)明（設(shè)計）人：	楊光	申請（專利權(quán)）人：	常州費(fèi)洛斯藥業(yè)科技有限公司
主分類號：	C07K16/28	分類號：	C07K16/28;C07K19/00;C12N5/10;C12N15/867;G01N33/574;A61K39/00;A61P35/00
代理公司：	上海元好知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31323	代理人：	賈慧琴;周乃鑫
地址：	213023 江蘇省常州市鐘樓經(jīng)濟(jì)開發(fā)***	國省代碼：	江蘇;32
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摘要：
搜索關(guān)鍵詞：	針對 cd19 全人抗體片段嵌合抗原受體應(yīng)用
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【說明書】：

本發(fā)明公開了針對CD19的全人源抗體或抗體片段、嵌合抗原受體及應(yīng)用。該抗體或抗體片段或編碼該抗體或抗體片段的核酸能夠用于制備宿主細(xì)胞、慢病毒質(zhì)粒和診斷腫瘤以及靶向性抗腫瘤藥物等。本發(fā)明的抗體或抗體片段能夠高特異性的與人源CD19蛋白結(jié)合。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及針對CD19的全人源抗體或抗體片段及應(yīng)用。

背景技術(shù)

B細(xì)胞惡性腫瘤是常見的惡性血液腫瘤，一線臨床治療雖然具有一定療效，但復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差，而CD19作為B細(xì)胞惡性腫瘤免疫治療的分子靶點(diǎn)受到極大的關(guān)注。CD19是正常和惡性B淋巴細(xì)胞特異性表面蛋白，在B細(xì)胞的發(fā)育、增殖和分化以及惡性轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用。因此CD19在B淋巴細(xì)胞表達(dá)的特異性和惡性腫瘤表達(dá)的廣泛性，使其成為一個頗具潛力的B淋巴細(xì)胞惡性腫瘤免疫治療的分子靶點(diǎn)。

靶向CD19的各種免疫治療策略正在實驗室和臨床展開，包括Fc段修飾抗體、抗體-藥物偶聯(lián)物、雙特異性抗體、嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞等，在白血病和淋巴瘤中取得了令人鼓舞的治療效果，有力地推動了靶向免疫治療的發(fā)展。

CAR-T全稱是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(Chimeric Antigen Receptor T-CellImmunotherapy)。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效的新型細(xì)胞療法，被認(rèn)為是最有前景的腫瘤治療方式之一。CAR-T技術(shù)經(jīng)歷一個漫長的演化過程，該療法是一種出現(xiàn)了很多年但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細(xì)胞療法。

這種新的治療策略的關(guān)鍵之處在于識別靶細(xì)胞的被稱作嵌合抗原受體(chimericantigen receptor,CAR)的人工受體，而且在經(jīng)過基因修飾后，病人T細(xì)胞能夠表達(dá)這種CAR。在人體臨床試驗中，科學(xué)家們通過一種類似透析的過程提取出病人體內(nèi)的一些T細(xì)胞，然后在實驗室對它們進(jìn)行基因修飾，將編碼這種CAR的基因?qū)耄琓細(xì)胞就能夠表達(dá)這種新的受體。這些經(jīng)過基因修飾的T細(xì)胞在實驗室進(jìn)行增殖，隨后將它們灌注回病人體內(nèi)。這些T細(xì)胞利用它們表達(dá)的CAR受體結(jié)合到靶細(xì)胞表面上的分子，而這種結(jié)合觸發(fā)一種內(nèi)部信號產(chǎn)生，接著這種內(nèi)部信號如此強(qiáng)效地激活這些T細(xì)胞以至于它們快速地摧毀靶細(xì)胞。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供針對CD19的全人源抗體或抗體片段、嵌合抗原受體及應(yīng)用。該抗體或抗體片段靶向性高，能夠特異性的與人源CD19蛋白結(jié)合，能夠用于治療與CD19表達(dá)相關(guān)的血液學(xué)癌癥。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供了針對CD19的全人源抗體或抗體片段，該抗體或抗體片段包含：重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)；所述的重鏈可變區(qū)包括三個互補(bǔ)決定區(qū)HCDR1、HCDR2和HCDR3；所述的輕鏈可變區(qū)包括三個互補(bǔ)決定區(qū)LCDR1、LCDR2和LCDR3；

所述的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列分別如SEQ IDNO：3、4、5、6、7、8所示；或者

所述的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列分別如SEQ IDNO：11、12、13、14、15、16所示；或者

所述的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列分別如SEQ IDNO：19、20、21、22、23、24所示；或者

所述的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列分別如SEQ IDNO：27、28、29、30、31、32所示；或者

所述的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列分別如SEQ IDNO：35、36、37、38、39、40所示；或者

所述的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的氨基酸序列分別如SEQ IDNO：43、44、45、46、47、48所示；或者

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