[發(fā)明專利]一種pH敏感脂質(zhì)材料及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911201627.2
• 申請(qǐng)日: 2019-11-29
• 公開（公告）號(hào): CN110862536B
• 公開（公告）日: 2022-06-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐緩;杜為昂;朱彩麗;王凱乾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 遼寧師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C08G73/02
• 分類號(hào): C08G73/02;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 大連智高專利事務(wù)所(特殊普通合伙) 21235
• 代理人: 胡景波

本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成、生物醫(yī)藥材料技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種pH敏感脂質(zhì)材料及其制備方法和用途。本發(fā)明提供的pH敏感脂質(zhì)材料以2?甲基?2?噁唑啉為單體通過陽離子開環(huán)聚合反應(yīng)合成一端為羥基的聚(2?甲基?2?噁唑啉)，并將其與膽固醇甲酰氯酯化偶聯(lián)合成制得。利用本發(fā)明制備的pH敏感脂質(zhì)材料修飾的脂質(zhì)體包封率高，穩(wěn)定性好，表現(xiàn)出一定的pH敏感性。本發(fā)明的反應(yīng)起始物價(jià)格低廉，反應(yīng)條件溫和，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成、生物醫(yī)藥材料技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明涉及一種pH敏感脂質(zhì)材料及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

癌癥，本就是人人談之色變的疾病，其高發(fā)病率和高死亡率的不斷增長，更讓人們膽戰(zhàn)心驚。于是，不少人都漸漸加入了“防癌大軍”，但盡管如此，癌癥依然在全球高發(fā)。

美國癌癥學(xué)會(huì)官方期刊發(fā)表了《2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)》報(bào)告，這篇文章評(píng)估了185個(gè)國家36種癌癥的發(fā)病率和死亡率。

2018年，全球預(yù)計(jì)有1810萬癌癥新發(fā)病例，960萬癌癥死亡病例。這是全球所有年齡段、性別，包括非黑色素瘤皮膚癌在內(nèi)的所有癌癥發(fā)病比例的推算數(shù)據(jù)。相比于其他國家，我國癌癥發(fā)病率、死亡率均為全球第一！在1810萬新增癌癥病例中，我國占380.4萬例；在960萬癌癥死亡病例中，我國占229.6萬例。

這組數(shù)據(jù)意味著：全球每新增的100個(gè)癌癥患者中，就有21個(gè)中國人。也就是說，我國平均每分鐘有7個(gè)人確診癌癥，每分鐘就有將近5人死于癌癥！中國，肺癌的發(fā)病率是最高的，因此，癌癥治療研究顯得尤為緊迫。

傳統(tǒng)的癌癥治療方式包括：手術(shù)、放療和化療。雖然這些方法針對(duì)癌癥有一定作用，但是眾所周知，手術(shù)切除對(duì)癌癥患者來說相當(dāng)痛苦，同時(shí)還存在一定風(fēng)險(xiǎn)，然而無論是放療或是化療都存在生物利用度低、毒副作用大等缺點(diǎn)。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，研究人員致力于開發(fā)新型藥物遞送系統(tǒng)，以增加抗癌藥物在生物體內(nèi)的利用率并降低毒副作用。脂質(zhì)體由磷脂和膽固醇組成，結(jié)構(gòu)中包含極性的親水頭基和兩條具有疏水作用的非極性碳鏈，親水部分裸露于水相，而疏水部分則避開水相形成完整的封閉囊泡。其結(jié)構(gòu)與生物膜相似，因此作為藥物遞送載體，可在生物體內(nèi)被降解，具有低免疫原性的同時(shí)又可延長藥物在體內(nèi)的半衰期，降低毒副作用。與正常細(xì)胞相比腫瘤細(xì)胞處在缺氧環(huán)境中并且糖酵解活躍產(chǎn)生大量的酸性產(chǎn)物，另一方面腫瘤細(xì)胞過表達(dá)碳酸酐酶(carbonic anhydrase，CA)促進(jìn)CO₂和H₂O反應(yīng)生成大量碳酸，導(dǎo)致腫瘤部位呈現(xiàn)微酸性，因此，如何利用低pH觸發(fā)脂質(zhì)體釋放藥物成為科研人員面對(duì)的技術(shù)難題。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種制備脂質(zhì)體pH敏感脂質(zhì)材料，為構(gòu)建酸敏型脂質(zhì)體提供可能。本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供了該pH敏感脂質(zhì)材料的制備方法，該方法條件溫和，收率高，操作方便，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

本發(fā)明的上述目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種pH敏感脂質(zhì)材料，為通式(I)所示化合物E：

上述pH敏感脂質(zhì)材料制備方法，以通式(II)所示化合物A為原料，以通式(III)所示化合物B為引發(fā)劑，在有機(jī)溶劑中發(fā)生聚合反應(yīng)得到以通式(IV)所示化合物C，以通式(IV)所示化合物與以通式(V)所示化合物D酯化偶聯(lián)，最終得到pH敏感脂質(zhì)材料為通式(I)所示化合物E。

其中化合物A：化合物B的物質(zhì)的量之比為5～100:1，化合物C：化合物D的物質(zhì)的量之比1:1-10。

化合物C的制備：所述化合物A在攪拌的條件下，溶于有機(jī)溶劑中，按化合物A：化合物B為5～100:1的比例加入化合物B，50～120℃加熱攪拌12～72小時(shí)后降至室溫，加入KOH甲醇溶液，0.5～16小時(shí)停止反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)硅膠過濾后，滴加至乙醚中，得到化合物C，聚合度范圍5-100。