[發明專利]一類左旋雙環嗎啉，其制備方法、藥物組合物和應用

有效

• 申請號: 201911190936.4
• 申請日: 2019-11-28
• 公開（公告）號: CN112851626B
• 公開（公告）日: 2022-09-16
• 發明（設計）人: 吳松;孫華;張金蘭;張文軒;王喆;楊慶云;姜琳;陳子涵;申靜;張潔;張馳;韓遵圣;秦通;張媛媛
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D317/64
• 分類號: C07D317/64;A61K31/5377;A61P1/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種左旋雙環嗎啉及其藥學上可接受的鹽、其制備方法、藥物組合物及其在制備預防和/或治療肝病等方面藥物中的應用。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種左旋雙環嗎啉及應用，尤其是在治療和/或預防肝病以及相關疾病方面的用途。

背景技術

肝病是世界性疾病，我國是肝病大國。當前我國各種原因引起的肝損傷及肝臟炎癥患者數量眾多，以病毒性肝炎為主，具統計，我國每年因慢性肝炎(包括后期導致的肝硬化、肝癌)直接經濟損失達9000億人民幣。近年來，藥物性肝病、酒精性及非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病發病率亦呈逐年增加趨勢。尋找安全有效的防治肝病相關藥物一直都是全世界各大研究院所及制藥公司研發的熱點。

雙環醇是中國醫學科學院藥物研究所研發的第一個擁有我國自主知識產權的化學一類治療肝炎藥物，臨床具有良好的保肝降酶作用和一定的抗肝炎病毒活性，服用方便，無明顯不良反應，藥理活性廣泛。雙環醇相關研究成果先后獲得多個獎項，包括“九五”優秀科研攻關成果獎(2002年)，2002年中國醫藥十大新聞，北京市科技進步一等獎(2005年)和國家科技進步二等獎(2007年)等，已獲得美國、歐盟、日本、韓國等16個國家和中國 臺灣地區的化合物發明專利保護，產品遠銷烏克蘭等國。自2001年11月在人民大會堂召開新聞發布會宣布上市，雙環醇已為國家創造了巨大的社會效益和經濟效益。

但是雙環醇生物水溶性很差，導致生物利用度不高，中國醫學科學院藥物研究所研究人員對其結構進行了優化，發現了雙環嗎啉及其鹽具有良好藥理活性和藥代動力學性質(吳松，孫華，等，一種雙環醇類衍生物及其制備和應用， 201610922563.5)。在此前發現的基礎上，研究人員對雙環嗎啉消旋體進行了拆分，發現左旋雙環嗎啉及其鹽比消旋體和右旋體及其鹽在抗炎保肝方面具有更好的藥理活性和藥代動力學性質。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供一類左旋雙環嗎啉及其藥學上可接受的鹽、其制備方法以及在制備預防和/或治療與肝臟有關疾病的藥物中的應用。

為解決本發明的技術問題，本發明提供如下技術方案：

本發明技術方案的第一方面是提供了一種左旋雙環嗎啉及其藥學上可接受的鹽，具有如下的結構式：

其中，藥物上可接受的酸加合鹽可從無機酸和有機酸制備。X選自無機酸、有機酸；其中無機酸選自氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、醋酸、硫酸、磷酸；所述的有機酸選自乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸。其中，優選的結構為：

本發明技術方案的第二方面是提供了第一方面所述左旋雙環嗎啉及其藥學上可接受鹽的制備方法，如下所示：

a)雙環醇羥基進行氯代得到化合物2；

b)化合物2與嗎啉反應得到化合物3；

c)化合物3與左旋的酸Y成鹽，利用鹽溶解度差異，在有機溶劑中進行拆分得到左旋的鹽4，左旋體對映體過量百分率(％e.e.)大于95.0％；其中所述的 Y選自:L-酒石酸、L-二苯甲酰酒石酸、L-二對甲基苯甲酰酒石酸、L-酒石酸二乙酯、L-蘋果酸、L-樟腦酸、L-10-樟腦磺酸、R-(-)-扁桃酸、L-奎寧酸、 L-天冬氨酸、L-焦谷氨酸及上述酸的衍生物。

所述有機溶劑為：乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇及混合溶劑；

d)鹽4在堿的作用下游離；

e)游離胺和酸X成鹽，得到化合物I。

其中，X的定義和本發明技術方案第一方面的定義項相同。