[發明專利]一類左旋雙環嗎啉，其制備方法、藥物組合物和應用

有效

• 申請號: 201911190936.4
• 申請日: 2019-11-28
• 公開（公告）號: CN112851626B
• 公開（公告）日: 2022-09-16
• 發明（設計）人: 吳松;孫華;張金蘭;張文軒;王喆;楊慶云;姜琳;陳子涵;申靜;張潔;張馳;韓遵圣;秦通;張媛媛
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D317/64
• 分類號: C07D317/64;A61K31/5377;A61P1/16
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1.一種(-)-雙環嗎啉甲磺酸鹽，具有如下所示結構：

2.一種(-)-雙環嗎啉甲磺酸鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

a)對雙環醇羥基進行氯代得到化合物2；

b)化合物2與嗎啉反應得到化合物3；

c)化合物3與左旋的酸Y成鹽，利用鹽溶解度差異，在有機溶劑中進行拆分得到左旋的鹽4，其中所述的Y選自:L-酒石酸、L-二苯甲酰酒石酸、L-二對甲基苯甲酰酒石酸、L-酒石酸二乙酯、L-蘋果酸、L-樟腦酸、L-10-樟腦磺酸、R-(-)-扁桃酸、L-奎寧酸、L-天冬氨酸、L-焦谷氨酸；所述有機溶劑為：乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇以及上述溶劑按不同比例混合后的溶劑；左旋體和右旋體的ee值分別大于95％；

d)左旋體鹽4在堿的作用下游離得到游離胺5；

e)游離胺5和甲磺酸成鹽，得到(-)-雙環嗎啉甲磺酸鹽。

3.一種藥物組合物，其特征在于，包含預防和/或治療有效量的權利要求1所述的(-)-雙環嗎啉甲磺酸鹽，以及任選的一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。

4.權利要求1所述的(-)-雙環嗎啉甲磺酸鹽或者權利要求3所述藥物組合物在制備預防和/或治療肝臟疾病的藥物中的應用，所述的肝臟疾病選自肝損傷、肝炎疾病。

5.根據權利要求4的應用，其特征在于，所述的肝臟疾病選自甲肝、乙肝、丙肝、藥物性肝病、酒精性肝病、非酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝病進展的肝纖維化、肝硬化、肝衰竭。