[發明專利]一種制備奧貝膽酸中間體及其奧貝膽酸的方法

有效

• 申請號: 201911181990.2
• 申請日: 2019-11-27
• 公開（公告）號: CN110938106B
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發明（設計）人: 葛敏;胡春晨;李令超;李亮
• 申請（專利權）人: 南京正濟醫藥研究有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 張超

本發明公開了一種制備奧貝膽酸中間體及其奧貝膽酸的方法，其中奧貝膽酸中間體以3A?羥基?6?乙烯基?7?氧代?膽烷酸為原料經羰基還原、羥基保護制備而成，得到的奧貝膽酸中間體含有兩個苯環結構，具有強紫外吸收，便于使用紫外檢測器進行質量研究，從而保證最后一步的原料質量可控，且在室溫狀態下為固體狀態，可使用重結晶等常規純化手段精制；再通過進一步使用鈀碳還原，得到奧貝膽酸，從反應進程上看鈀碳還原過程，先完成了烯鍵的還原，便于跟蹤反應，且反應收率高，轉化較完全，降低了終產品的精制難度。

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，具體涉及一種制備奧貝膽酸中間體及其奧貝膽酸的方法。

背景技術

奧貝膽酸因其對多種慢性肝臟疾病有很好的治療效果而廣受關注，包括原發性膽汁性肝硬化(PBC)，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原發性硬化性膽管炎(PSC)以及膽道閉鎖。其結構如下：

2002年，WO2002072598首次公開了奧貝膽酸的合成線路，如下所示，化合物II在強堿條件下和碘乙烷反應得化合物III，再經由還原水解得目標化合物I。該合成線路簡潔，但直接使用碘乙烷進行烷基化的副反應多，且收率低，不適合放大生產。

WO2006122977對上述合成工藝進行了改進，將帶有三甲基硅基保護基的化合物V在強堿條件下轉化為烯醇硅醚化合物VI，化合物VI經與乙醛間的Mukaiyama羥醛反應得化合物VII，化合物VII經鈀碳加氫還原后差向異構化得化合物VIII，最后經過還原羰基得奧貝膽酸I。該工藝路線的缺點在于化合物VII在鈀碳加氫過程中采用高溫(90～105℃)和強堿(30％燒堿)，除容易發生消除副反應外，安全問題也是很大的挑戰。

WO2016045480以化合物IX為原料，經羥基保護、鈀碳加氫、羰基還原以及脫保護得目標化合物I，避免了高溫和強堿的氫化條件。但是該路線采用乙酯化合物為起始原料，不利于起始質量控制，并且采用-MOM作為羥基保護基，所涉及中間體多以油狀形式存在，難以實現放大生產過程中的質量控制。

發明內容

發明目的：本發明目的是提供一種制備奧貝膽酸中間體及其奧貝膽酸的方法，以化合物XIII(3ɑ-羥基-6-乙烯基-7-氧代-膽烷酸)為原料經還原、羥基保護、還原合成制備奧貝膽酸，解決了現有的生產方法副反應多，且收率低，不適合放大生產的問題。本發明所述原料為白色固體，市場易得且便于質量控制，反應溫和且副產物少，適合奧貝膽酸的大規模生產。

技術方案：本發明一種制備奧貝膽酸中間體的方法，所述中間體的結構通式為如式XV所示，其合成路線為：

式中，Bn為芐基；具體的反應條件為：

羰基還原反應：將通式XIII所述的3ɑ-羥基-6-乙烯基-7-氧代-膽烷酸、硼氫鹽溶于極性有機溶劑1中混合反應，反應溫度為10～40℃，反應時間為8～16h，反應完成后猝滅反應，萃取分離，濃縮得到中間體XIV；

羥基保護反應：將中間體XIV溶于極性有機溶劑2中，在堿性條件下與鹵化芐混合反應，反應溫度為40～60℃，反應時間為8～16h，反應完成后冷卻，加入甲苯和5％醋酸水溶液，攪拌分層，濃縮得到中間體XV。

進一步，所述極性有機溶劑1選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃或其混合物，所述硼氫鹽選自硼氫化鉀、硼氫化鈉或其混合物。

進一步，所述極性有機溶劑2選自N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、甲醇、乙醇、四氫呋喃或其混合物，所述堿性物質選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、醇鈉、醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化銨中的一種。

進一步，所述堿性條件下的堿性物質添加量是化合物XIV摩爾量的1～3倍。