[發(fā)明專利]一種3-氟氧化吲哚衍生物的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911180226.3
• 申請(qǐng)日: 2019-11-26
• 公開（公告）號(hào): CN110845390B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉娜;孫海杰;閆博文;李會(huì)吉;陳秀麗;高海榮
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 鄭州師范學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D209/34
• 分類號(hào): C07D209/34
• 代理公司: 鄭州中原專利事務(wù)所有限公司 41109
• 代理人: 趙磊

本發(fā)明提供一種3?氟氧化吲哚衍生物的制備方法，其制備步驟是在在氬氣的保護(hù)下，將N?芳基?α?重氮?2?氰基乙酰胺衍生物與1?氯甲基?4?氟?1,4?重氮化雙環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸鹽)、甲苯加入反應(yīng)容器中，并在80℃環(huán)境中進(jìn)行反應(yīng)，后經(jīng)萃取提純得到3?氟氧化吲哚衍生物；本反應(yīng)的原料廉價(jià)易得，步驟簡(jiǎn)單，合成成本低，可得到純度高（≧96%）的產(chǎn)物。該反應(yīng)在溫和的反應(yīng)條件下進(jìn)行，沒有催化劑的使用，該反應(yīng)綠色環(huán)保，且具有原子經(jīng)濟(jì)性，為3?氟氧化吲哚骨架衍生物的合成提供一個(gè)便于工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化工領(lǐng)域，具體而言，涉及一種3-氟氧化吲哚衍生物的制備方法。

背景技術(shù)

氧化吲哚，又稱2-吲哚酮、1，3-二氫-2-吲哚酮，是一類非常重要的雜環(huán)化合物，氧化吲哚骨架廣泛存在與自然產(chǎn)物、生物活性物質(zhì)及藥物中，具有很好的生物活性，因此，氧化吲哚衍生物的合成及官能團(tuán)轉(zhuǎn)化等吸引了廣大化學(xué)家的研究興趣。此外，氟原子是有機(jī)化學(xué)中一個(gè)非常重要的官能團(tuán)，氟代化合物在農(nóng)業(yè)化學(xué)藥品、醫(yī)藥和材料領(lǐng)域中發(fā)揮著越來越重要的作用。向有生物活性的雜環(huán)化合物分子中引入氟原子，其氟化物通常表現(xiàn)出獨(dú)特的生物和物理化學(xué)性質(zhì)，可以提高或者改變其生物活性，發(fā)現(xiàn)新的生物活性分子和潛在的治療試劑，其中BMS204352(MaxiPost)是一種非常有效治療中風(fēng)的藥物試劑。

在過去的幾十年間化學(xué)家們研究了許多合成氟化物的方法，對(duì)于合成3-氟氧化吲哚衍生物的方法主要包括以下三種途徑，即：吲哚或者氧化吲哚與親電性氟試劑直接進(jìn)行的氧化氟化反應(yīng)；氟代酰胺化合物的芳基環(huán)化反應(yīng)或者交叉偶聯(lián)反應(yīng)以及2-炔基苯胺衍生物進(jìn)行的環(huán)氨氟化反應(yīng)。

第一種方法是由吲哚或者氧化吲哚環(huán)的氟化反應(yīng)制備3-氟氧化吲哚衍生物。如1980年，W.J.Middleton報(bào)道的靛紅衍生物和稍過量二乙氨基三氟化硫(DAST)進(jìn)行親核氟化反應(yīng)合成3，3-二氟氧化吲哚產(chǎn)物(The?Journal?of?organic?chemistry，1980，45(14)：2883-2887)和2002年，J.C.Plaquevent報(bào)道N-烷基-3-甲基吲哚與1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化雙環(huán)[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸鹽)進(jìn)行氟化反應(yīng)合成3-氟-3-甲基氧化吲哚(Tetrahedron?Letters，2002，43(37)：6573-6574)；隨后一些親電氟試劑在過渡金屬催化下進(jìn)行的不對(duì)稱氟化反應(yīng)構(gòu)建3-氟氧化吲哚骨架的工作被報(bào)道(Journal?of?theAmerican?Chemical?Society，2005，127(29)：10164-10165；Journal?of?FluorineChemistry，2008，129(9)：829-835；Journal?of?Fluorine?Chemistry，2011，132(3)：181-185；Tetrahedron，2013，69(24)：4933-4937.；European?Journal?of?Organic?Chemistry，2014，2014(17)：3607-3613.Chemical?communications，2014，50(58)∶：870-7873.等)。第二種合成方法是過渡金屬催化N-芳基氟代酰胺衍生物進(jìn)行氧化偶聯(lián)反應(yīng)合成3-氟氧化吲哚衍生物。如2010年中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)所胡金波小組報(bào)道的Cu(0)催化二氟碘代乙酰胺衍生物進(jìn)行的環(huán)化反應(yīng)合成3，3-二氟氧化吲哚衍生物(The?Journal?of?organicchemistry，2010，75(16)：5505-5512)；2012年，瑞士R.Dorta小組報(bào)道的通過手性鈀(II)卡賓絡(luò)合物催化苯酰胺衍生物進(jìn)行的不對(duì)稱芳基化反應(yīng)合成3-氟氧化吲哚衍生物(Angewandte?Chemie?International?Edition，2012，51(12)：2870-2873)；2015年，美國(guó)S.L.Buchwald小組報(bào)道的Pd₂dba₃催化N-芳基氟代酰胺進(jìn)行分子內(nèi)芳基C-H鍵的氧化偶聯(lián)反應(yīng)高效合成3，3-二氟氧吲哚衍生物(Angewandte?Chemie?International?Edition，2015，54(5)：1646-1650)，以上報(bào)道過渡金屬參與的不對(duì)稱氟化反應(yīng)構(gòu)建3-氟氧化吲哚骨架化合物。第三種合成方法是由過渡金屬催化的芳基炔胺化合物進(jìn)行氨氟化反應(yīng)合成3-氟氧化吲哚衍生物。如2013年，V.Michelet小組報(bào)道的NaAuCl₄.2H₂O催化2-炔基苯胺進(jìn)行氨氟化反應(yīng)合成3-氟吲哚的反應(yīng)(Organic?Letters，2013，15(11)∶2766-2769)和2014年四川大學(xué)的游勁松小組報(bào)道的銀(I)催化2-乙炔基苯胺衍生物進(jìn)行的環(huán)氟化反應(yīng)(Chemicalcommunications，2014，50(23)：3024)。以上構(gòu)建3-氟氧化吲哚骨架的方法中，有的方法簡(jiǎn)單易操作，但底物需要多步合成；有的反應(yīng)溫度較高，因此制備過程比較繁瑣，一方面增加成本，另一方面底物的局限性也限制了反應(yīng)的應(yīng)用范圍；有的反應(yīng)底物需要先預(yù)官能團(tuán)化，而在反應(yīng)的的過程中又有大量的副產(chǎn)物生成，對(duì)環(huán)境造成污染不符合環(huán)境友好和可持續(xù)發(fā)展的策略。