[發明專利]含氮雜環甘草次酸衍生物及其制備方法和抗甲型流感病毒應用

在審

• 申請號: 201911177679.0
• 申請日: 2019-11-25
• 公開（公告）號: CN110776549A
• 公開（公告）日: 2020-02-11
• 發明（設計）人: 孟慶國;趙風蘭;張德武;趙若琳;劉智;趙建元;岑山;王嘉珍;鄧建強;牟曉懂;王曉慧;劉麗;欒明珠;張曉凡;孫可微;唐航軍;馬穎
• 申請（專利權）人: 煙臺大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/58;A61P31/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了含氮雜環甘草次酸衍生物及其制備方法和抗甲型流感病毒應用。本發明的甘草次酸衍生物包含氮雜環，本發明合成了一系列具有抗IAV活性的甘草次酸衍生物。而且本發明的甘草次酸衍生物對甲型流感病毒（IAV）具有較強的抑制活性，明顯強于常用的陽性藥利巴韋林具對甲型流感病毒的抑制性，說明本發明的甘草次酸衍生物能夠用于制備抗甲型流感病毒（IAV）藥物的應用且沒有副作用。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體的說，是新型甘草次酸衍生物、甘草次酸衍生物的制備方法及其在抗甲型流感病毒領域的用途。

背景技術

甲型流感病毒(influenzaAvirus,IAV)是每年季節性流感的主要病原體，也是全球急性呼吸道感染的重要病毒性病原，且其耐藥性出現迅速。因此，研究開發新結構類型抗IAV化合物，對更好地抵御流感病毒對人類健康的侵害方面具有重要意義。

甘草次酸(glycyrrhetinic acid,GA)，又稱beta-甘草亭酸、甘珀酸，是甘草的主要活性成分之一，由甘草酸水解脫除兩分子的葡萄糖醛酸所得的苷元，屬于齊墩果烷型骨架的五環三萜烯類化合物。

甘草次酸的化學結構如下：

研究表明，GA具有抗炎、抗菌、抗腫瘤、抗氧化、抗利尿、抗病毒及抗糖尿病等多種藥理作用，已被廣泛應用于食品、煙草、醫藥和化妝品等行業。但是長期給予高劑量的GA通常會引起假性醛固酮過多癥，導致嚴重的高血壓和心臟肥大，限制了GA的實際應用。因此，研究人員以GA為先導物進行了大量的化學結構修飾，以期獲得生物活性較好及細胞毒性較低的化合物。

發明內容

為解決現有技術中的問題，本發明目的在于提供一種具有更好抗IAV活性的甘草次酸衍生物及其制備方法和應用。本發明的甘草次酸衍生物具有抗IAV活性且細胞毒性低，能夠用于制備抗IAV藥物的應用。

本發明具有抗IAV活性的甘草次酸衍生物，其結構通式為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ所示：

其中，R₁、R₂、R₃和R₄如表1、表2和表3所示：

表1通式Ⅰ所代表的化合物Ⅰ-1～Ⅰ-7

表2通式Ⅱ所代表的化合物Ⅱ-8～Ⅱ-11

表3通式Ⅲ所代表的化合物Ⅲ-12～Ⅲ-14

本發明的另一目的在于提供通式為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的甘草次酸衍生物的制備方法。

本發明的通式為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的甘草次酸衍生物的制備方法，包括下列步驟：

其中，阿拉伯數字1～14代表反應的化合物，如1即為化合物1，具體結構式見表4～表6。

(1)甘草次酸分別與1,2-二溴乙烷和1,3-二溴丙烷發生取代反應，得到化合物1和化合物2，化合物1與咪唑和哌嗪發生S_N2取代反應，得到化合物Ⅰ-1和化合物Ⅰ-2；化合物2與咪唑和1,2,4-三氮唑反應得到化合物Ⅰ-3和化合物Ⅰ-4。

所述化合物Ⅰ-1～Ⅰ-4制備方法的反應路線如下：