[發明專利]含氮雜環甘草次酸衍生物及其制備方法和抗甲型流感病毒應用

在審

• 申請號: 201911177679.0
• 申請日: 2019-11-25
• 公開（公告）號: CN110776549A
• 公開（公告）日: 2020-02-11
• 發明（設計）人: 孟慶國;趙風蘭;張德武;趙若琳;劉智;趙建元;岑山;王嘉珍;鄧建強;牟曉懂;王曉慧;劉麗;欒明珠;張曉凡;孫可微;唐航軍;馬穎
• 申請（專利權）人: 煙臺大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/58;A61P31/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.具有抗IAV活性的甘草次酸衍生物，其特征在于結構式如下所示：

2.權利要求1所述甘草次酸衍生物的用途，其特征在于所述甘草次酸衍生物用于制備抗甲型流感病毒(IAV)藥物的應用。

3.一種甘草次酸衍生物的制備方法，其特征在于步驟如下：

其中，阿拉伯數字Ⅰ-1～Ⅲ-13代表反應的化合物，

甘草次酸分別與1,2-二溴乙烷和1,3-二溴丙烷發生取代反應，得到化合物1和2，化合物1分別與咪唑和哌嗪發生S_N2取代反應，得到化合物Ⅰ-1和化合物Ⅰ-2；化合物2與咪唑和1,2,4-三氮唑反應，得到化合物Ⅰ-3和化合物Ⅰ-4；

化合物1、2、Ⅰ-1～Ⅰ-4的結構式如下所示：

其中，R₁為羥基時；

另外，

甘草次酸與乙酸酐反應，得到3-乙酰基甘草次酸，即化合物3，化合物3分別與1,2-二溴乙烷和1,3-二溴丙烷反應，得到化合物4和化合物5；化合物4與哌嗪和1,2,4-三氮唑反應，得到化合物Ⅰ-5和Ⅰ-6；化合物5與咪唑反應，得到化合物Ⅰ-7；

化合物3～5、Ⅰ-5～Ⅰ-7的結構式如下所示：

其中，R₁為乙酰氧基時；

另外，

甘草次酸與氯鉻酸吡啶鹽反應，得到3-氧代甘草次酸，即化合物6，化合物6與亞硝酸異戊酯反應，生成3-氧代甘草次酸-2-肟，即化合物7，化合物7與鹽酸羥胺反應，生成甘草次酸-2,3-二肟，即化合物8，化合物8與氫氧化鈉和次氯酸鈉反應，得到化合物9，化合物9分別與草酰氯和1,2-二溴乙烷反應，分別得到化合物10和化合物11；化合物10與哌嗪反應，得到化合物Ⅱ-8，化合物Ⅱ-8與氯乙腈反應得到化合物Ⅱ-9；化合物11分別與咪唑和哌嗪反應，得到化合物Ⅱ-10和化合物Ⅱ-11；

化合物6～11、Ⅱ-8～Ⅱ-11的結構式如下所示：

另外，

化合物6與三溴化吡啶鎓反應，生成化合物2-溴-3-氧代甘草次酸，即化合物12，化合物12與硫脲反應，生成化合物13；化合物13與1,2-二溴乙烷反應，生成化合物14；化合物14分別與咪唑和哌嗪反應，分別生成化合物Ⅲ-12和化合物Ⅲ-13；化合物Ⅲ-13與氯乙腈反應，生成化合物Ⅲ-14；

化合物12～14、Ⅲ-12～Ⅲ-14的結構式如下所示：