[發(fā)明專利]一種7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制備方法

在審

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• 申請日: 2019-11-25
• 公開（公告）號: CN110845502A
• 公開（公告）日: 2020-02-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張卓;申茂;趙林吉
• 申請（專利權(quán)）人: 成都傲飛生物化學(xué)品有限責(zé)任公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 成都君合集專利代理事務(wù)所(普通合伙) 51228
• 代理人: 何巍

本發(fā)明屬于化學(xué)品合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種7?溴吡咯并[2,1?f][1,2,4]噻嗪?4?胺的制備方法，包括以下步驟：1）以肼基甲酸叔丁酯和2,5?二甲氧基四氫呋喃為原合成中間體I，即1?Boc?1?氨基吡咯；2）令中間體I與異氰酸甲磺酸酯反應(yīng)合成中間體II，即1?Boc?1?氨基?(9ci)?1H?吡咯?2?甲腈；3）使中間體II在酸性條件下脫氨基保護得中間體III，即1?氨基?(9ci)?1H?吡咯?2?甲腈鹽酸鹽；4）令中間體III與醋酸甲脒發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得中間體IV，即4?氨基吡咯并[2,1?f][1,2,4]三嗪；5）使中間體IV與溴化試劑反應(yīng)得到終產(chǎn)物，即7?溴吡咯并[2,1?f][1,2,4]噻嗪?4?胺。本發(fā)明的制備方法原料便宜易得，反應(yīng)步驟少，收率高。反應(yīng)條件溫和，可實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)合成藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體是指一種7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制備方法。

背景技術(shù)

貓傳染性腹膜炎(FIP)是貓的一種慢性病毒感染之一，GS-441524是繼GC376之后治療FIP的第二種靶向抗病毒藥物。實驗表明，對于天然存在的FIP，GS-441524的效力比GC376更高。GS-441524為在實驗階段的核苷類藥物，對多種RNA病毒具有抑制作用其合成難度不亞于GC376，但是其用量遠遠低于GC376，更令人驚喜的是該化合物可以穿過血腦屏障，也就是說對于出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的病例也有控制作用，未來同時使用3C蛋白酶抑制劑，核苷類，和MS-02(阻止病毒吸附靶細胞)，多種不同機理的化合物同時使用，必定會攻克FIP。

而7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺是一種合成GS441524重要的中間體，現(xiàn)有關(guān)于7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制備方法，原料較為昂貴，中間副產(chǎn)物較多，成品產(chǎn)率極地，而且反應(yīng)條件相對較為苛刻，無法實現(xiàn)大規(guī)模的生產(chǎn)，導(dǎo)致GS-441524的價格昂貴，嚴(yán)重制約了FIP研究進程。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種收率較高，中間副產(chǎn)物少，且能夠高效大規(guī)模制備7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的方法。

本發(fā)明提供一種7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制備方法，具體合成路線如下：

具體合成路線入如下：

(1)以肼基甲酸叔丁酯和2,5-二甲氧基四氫呋喃為原料合成中間體I，即1-Boc-1-氨基吡咯；

(2)令中間體I與異氰酸甲磺酸酯反應(yīng)合成中間體II，即1-Boc-1-氨基-(9ci)-1H-吡咯-2-甲腈；

(3)使中間體II在酸性條件下脫氨基保護得中間體III，即1-氨基-(9ci)-1H-吡咯-2-甲腈鹽酸鹽；

(4)令中間體III與醋酸甲脒發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得中間體IV，即4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪；

(5)使中間體IV與溴化試劑反應(yīng)得到終產(chǎn)物，即7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點及有益效果：

本發(fā)明提供了一種新的7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的合成方法，該方法使用的合成原料較容易獲得，該制備方法所產(chǎn)生的中間副產(chǎn)物較少，因此成品的產(chǎn)率和純度極高，后續(xù)無需復(fù)雜的提純過程，且制備過程反應(yīng)條件溫和，無需復(fù)雜昂貴的合成設(shè)備，適宜工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，能夠極大的降低7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的合成成本，使得GS-441524的價格降低，促進了FIP研究的發(fā)展。

具體實施方式