[發明專利]一種7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制備方法

在審

• 申請號: 201911167279.1
• 申請日: 2019-11-25
• 公開（公告）號: CN110845502A
• 公開（公告）日: 2020-02-28
• 發明（設計）人: 張卓;申茂;趙林吉
• 申請（專利權）人: 成都傲飛生物化學品有限責任公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 成都君合集專利代理事務所(普通合伙) 51228
• 代理人: 何巍

1.一種7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）以肼基甲酸叔丁酯和2,5-二甲氧基四氫呋喃為原料合成中間體I，即1-Boc-1-氨基吡咯；

（2）令中間體I與異氰酸甲磺酸酯反應合成中間體II，即1-Boc-1-氨基-(9ci)-1H-吡咯-2-甲腈；

（3）使中間體II在酸性條件下脫氨基保護得中間體III，即1-氨基-(9ci)-1H-吡咯-2-甲腈鹽酸鹽；

（4）令中間體III與醋酸甲脒發生關環反應得中間體IV，即4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪；

（5）使中間體IV與溴化試劑反應得到終產物，即7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺。

2.根據權利要求1所述的一種7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制備方法，其特征在于，所述步驟（1）中的中間體I 的具體制備過程為：

將肼基甲酸叔丁酯、2,5-二甲氧基四氫呋喃、溶劑依次加入三口瓶中，攪拌均勻后，緩慢加入當量濃度為2N的鹽酸，然后慢慢升溫到80℃，反應10小時；使用TLC監測反應進度，監測反應使用的展開劑為聚乙烯與丙烯酸乙酯的混合液，聚乙烯與丙烯酸乙酯的摩爾比為3:1；當原料反應完后，停止加熱，待其自然降溫到20℃時，加入飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌20分鐘并過濾掉固體物，濾液減壓濃縮，固體殘留物用二氯甲烷溶解，通過磁溶膠墊過濾，濾液減壓濃縮干燥，石油醚打漿得無色晶體，即為中間體I。

3.根據權利要求2所述的一種7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制備方法，其特征在于，所述步驟（1）中使用的溶劑為N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六環、四氫呋喃中的一種。

4.根據權利要求1~3任一項所述的一種7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制備方法，其特征在于，所述步驟（2）中的中間體II的具體制備過程為：

在惰性氣體保護下，將中間體I、溶劑加入三口瓶中，充分攪拌后降溫到0℃，慢慢滴加異氰酸氯磺酰酯，保持三口瓶內的溫度不高于5℃，20分鐘左右可以觀察到有白色懸浮液產生，30分鐘后加入溶劑，反應液變澄清；保持0℃反應30分鐘；使用TLC監測反應進度，監測反應使用的展開劑為聚乙烯與丙烯酸乙酯的混合液，聚乙烯與丙烯酸乙酯的摩爾比為3:1；待反應完后，將反應液倒入冰水、乙酸乙酯的混合液中，攪拌分液；有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液，食鹽水洗，然后使用無水硫酸鈉干燥，分離濃縮得白色固體，即為中間體II。

5.根據權利要求4所述的一種7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制備方法，其特征在于，所述步驟（2）中使用的溶劑為無水DMF、無水乙腈、無水二氯甲烷中的一種，冰水、乙酸乙酯的混合液中，冰水與乙酸乙酯的摩爾比為1:1；使用的惰性氣體為氮氣、氬氣、氦氣中的一種。

6.根據權利要求1~3任一項所述的一種7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制備方法，其特征在于，所述步驟（3）中的中間體III 的具體制備過程為：

將中間體II、無水乙酸乙酯加入三口瓶中，攪拌溶解，降溫到0℃，得到反應液，備用；以酸為溶質，乙酸乙酯為溶劑配置濃度為1mol/l的乙酸乙酯溶液，將其加入的制備的反應液中，保持0℃反應，30分鐘后觀察到有大量白色固體產生；使用TLC監測反應進度，監測反應使用的展開劑為聚乙烯與丙烯酸乙酯的混合液，聚乙烯與丙烯酸乙酯的摩爾比為3:1；待反應完成后，抽濾，殘留物用無水乙酸乙酯洗后真空干燥，得白色固體，即為中間體III 。

7.根據權利要求6任一項所述的一種7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制備方法，其特征在于，所述步驟（3）中加入的酸為氣態氯化氫，三氟乙酸、鹽酸中的一種。