[發明專利]一種6α,9α-二氟潑尼龍的制備方法

有效

• 申請號: 201911164998.8
• 申請日: 2019-11-25
• 公開（公告）號: CN110964076B
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發明（設計）人: 靳志忠;劉喜榮;曾春玲;曹旭
• 申請（專利權）人: 湖南新合新生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00
• 代理公司: 北京風雅頌專利代理有限公司 11403
• 代理人: 曾志鵬

本發明屬于一種甾體激素制備技術領域，具體是涉及到一種6α,9α－二氟潑尼龍的制備方法，以脫氫醋酸阿奈可他為起始原料，通過溴羥環氧，6位氟化，9位氟化，水解制備出6α,9α－二氟潑尼龍；本發明以脫氫醋酸阿奈可他為起始原料，價格便宜，且異構體少，雜質少，反應路線短。

技術領域

本發明屬于一種甾體激素制備技術領域，具體是涉及到一種6α,9α－二氟潑尼龍的制備方法。

背景技術

二氟潑尼酯(Difluprednate)，又名二氟孕甾丁酯，是一種潑尼松龍的二氟化的衍生物，有強效的抗炎活性，其結構與其他皮質激素類藥物相似，氟化在碳6位和碳9位。2008年6月23日，美國FDA批準由Sirion Therapeutics公司研制的0.05％二氟潑尼酯眼用乳液(Difluprednate，Durezol)上市，用于治療術后局部炎癥和疼痛。

目前報道的二氟潑尼酯的主要合成文獻見于Ercoli和Gardi的1968年專利ZA6803686，1973年美國專利3780177以及同族專利，2012年中國專利CN103509075，和2014年中國專利CN201410209590。主要有以下三條路線：

路線一：

路線二：

路線三：

上述路線中，都是先把17，21的羥基位酯化，再進行9,11位環氧，由于9,11位環氧需要在堿性條件下進行，這樣不可避免的會導致17,21位酯基水解，引入雜質，放在路線后端，會造成產品原輔料成本顯著增加。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種6α,9α－二氟潑尼龍的制備方法，以脫氫醋酸阿奈可他為起始原料，價格便宜，且異構體少，雜質少，反應路線短。

本發明的內容為一種6α,9α-二氟潑尼龍的制備方法，以脫氫醋酸阿奈可他為起始原料，通過溴羥環氧，6位氟化，9位氟化，水解制備出6α,9α－二氟潑尼龍；反應路線如下：

中間體1的制備方法中，將脫氫醋酸阿奈可他溶解在溶劑中，在氟硼酸催化下與二溴海因反應，水析過濾，和堿性溶液(優選為重量濃度為25％的碳酸鉀水溶液)混合，在35-45℃條件下，生成中間體1，添加冰水，析出，水洗，干燥。反應溫度優選為0-5℃，脫氫醋酸阿奈可他和二溴海因的重量比優選為1.5-2.2:1，脫氫醋酸阿奈可他和氟硼酸的重量比優選為40-60:1。

高氯酸為強氧化劑，與還原性有機物、還原劑、易燃物如硫、磷等接觸或混合時有引起燃燒爆炸的危險。本步驟采用氟硼酸而不是高氯酸進行催化反應，可以有效的避免氧化雜質的產生，同時減少生產安全風險。

中間體2的制備方法中，將中間體1溶解在吡啶和乙腈溶劑中，添加苯甲酰氯，反應溫度優選為82～84℃，反應完成后，得到中間態化合物，然后添加選擇性氟試劑，反應溫度優選為-14～-12℃，反應完成后，滴加冰水，析出固體，過濾，干燥得到中間體2。本步驟優選在氮氣保護氣氛下進行，中間體1和苯甲酰氯的重量比優選為(1-1.2):1。中間態化合物和選擇性氟試劑的反應溶劑優選為乙腈溶液，所述選擇性氟試劑的CAS編號為：140681-55-6。

本步驟采用苯甲酰氯對3位羰基進行酯化，有效的保護了三位羰基，抑制了中間體2的異構體的生成，產物收率更高，雜質更少。目前報道方法均需分離出中間態，我們采用“一鍋法”，中間態不用分離，直接加入選擇性氟試劑反應。