[發明專利]具有選擇性抗菌作用的系列苯丙烯酸-異喹啉生物堿絡合物及其無載體納米藥物的制備

有效

• 申請號: 201911162564.4
• 申請日: 2019-11-25
• 公開（公告）號: CN112830923B
• 公開（公告）日: 2023-10-03
• 發明（設計）人: 王鵬龍;雷海民;黃雪梅
• 申請（專利權）人: 北京中醫藥大學
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03;C07D317/60;C07C59/52;C07C59/64;C07C57/44;A61P31/04;A61K31/4375;A61K31/192;A61K31/36;B82Y30/00;B82Y40/00
• 代理公司: 北京君瑯知識產權代理有限公司 16017
• 代理人: 侯寧

本發明提供了一類新型苯丙烯酸類與異喹啉類生物堿絡合物制備、抗菌應用以及一種制備無載體納米劑型的方法。所述絡合物具備優良的選擇性抑菌能力，在殺滅致病菌金黃色葡萄球菌的同時，不影響腸道內生菌大腸桿菌和益生菌枯草芽孢桿菌、屎腸球菌的活力；同時對多重耐藥金黃色葡萄球菌有良好的抑制效果，優于諾氟沙星、苯唑西林、四環素、環丙沙星。其中，在無需輔料的情況下，為絡合物開發了一種制備納米藥物的方法，該方法制備的納米粒形態均一，分散度好，為開發成無載體純藥物遞送體系提供支持。

技術領域

本發明涉及60種苯丙烯酸類-異喹啉類生物堿絡合物的制備方法及其抗菌應用，尤其是對臨床上多重耐藥金黃色葡萄球菌具有良好的抑制活性；并且開發了一種制備無載體納米藥物的方法。

背景技術

細菌感染是目前人類面臨的巨大威脅之一。隨著抗生素的濫用，出現了越來越多的耐藥細菌，甚至是多重耐藥的“超級細菌”。每年，耐藥性感染在全球范圍內造成約70萬人死亡，大多數發生在發展中國家；到2050年，細菌耐藥性每年會造成全球1000萬人死亡。同時，長期大量使用廣譜抗生素也會造成人體腸道菌群穩態的破壞，從而進一步影響人體健康。因此，開發選擇性強，毒性低，副作用小的新型抗生素對抗耐藥細菌，發展多層面的抗菌策略是迫在眉睫的。

中藥是天然抗生素的來源之一，很多中藥成分都具有明確的抗菌作用。以黃連為例，其中的異喹啉類生物堿具有優良的抗菌性能。其中的代表性成分小檗堿已經被開發成為對抗細菌性腹瀉的一線用藥。肉桂不僅是一種香料和調味品，更是我國的傳統中藥，含有多種小分子酚酸類化合物及其衍生物。在中醫臨床上，肉桂、黃連常以藥對形式存在，組成了如芍藥湯、黃連湯等多種經典名方可用于清熱解毒。本發明受啟發于肉桂、黃連藥對的臨床應用特點，以肉桂黃連藥對中代表性天然活性成分苯丙烯酸類和異喹啉生物堿類為原料，涉及60種苯丙烯酸類-異喹啉類生物堿絡合物的制備方法及其抗菌應用。

同時，納米藥物的研發是近年來的研究熱點。納米級藥物傳輸系統主要用于促進藥物溶解、改善吸收、提高靶向性從而提高有效性。將藥物開發成納米制劑，利用包括口服、注射等途徑給藥以提高吸收或靶向性。因此特別適合于大劑量的難溶性藥物的口服吸收和注射給藥。但許多納米佐劑表現出較低的載藥能力且無治療效果，甚至有些在降解和代謝的過程中引起毒性和炎癥。基于此，本發明涉及一種絡合物有序自組裝形成的無載體納米劑型的制備方法。此種無載體納米劑型具備了納米級藥物的優勢，同時實現了無輔料純藥物自傳遞，提高了遞送效率。

發明內容

本發明受啟發與中醫臨床常用藥對肉桂-黃連，采用簡便的合成手段制備了60種苯丙烯酸類-異喹啉類生物堿絡合物，并運用質譜和核磁方法對絡合物結構進行確認；運用多種細菌模型表征其抑菌活性；對于具備自組裝性能的絡合物開發了一種制備無載體納米劑型的方法。此發明對于從中藥復方中發現和開發結構明確的有效藥物具有重大的研究意義。

本發明的目的之一是提供60種苯丙烯酸類-異喹啉類生物堿絡合物。

本發明的目的之二是提供60種苯丙烯酸類-異喹啉類生物堿絡合物的結構信息。確定個別絡合物的單晶結構，具體地，絡合位點為苯丙烯酸羧基與異喹啉類生物堿季銨氮。

本發明的目的之三是提供60種苯丙烯酸類-異喹啉類生物堿絡合物的制備方法。

本發明的目的之四是提供60種苯丙烯酸類-異喹啉類生物堿絡合物在抗菌領域的應用。

本發明的目的之五是為具備自組裝性能的絡合物提供一種制備無載體納米劑型的方法。所述納米級自組裝體具有良好的分散性。

為達到此發明目的，本發明采用以下技術方案：

一方面，本發明提供了60種絡合物的制備方法。所述制備方法包括以下步驟：

(1)加熱使異喹啉生物堿溶解于水中。

(2)苯丙烯酸混懸于水中，加熱，調節pH得澄清透明溶液。