[發明專利]一種美登素DM1聚合物的制備方法

在審

• 申請號: 201911161857.0
• 申請日: 2019-11-22
• 公開（公告）號: CN112830937A
• 公開（公告）日: 2021-05-25
• 發明（設計）人: 朱陽;姚君亮;姚長亮;夏廣兵;蔣傳真
• 申請（專利權）人: 上海醫藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;蔡立豐

本發明公開了一種美登素DM1聚合物的制備方法。本發明提供了一種如式I所示化合物的制備方法，其包括以下步驟：在溶劑中，將DM1進行如下所示氧化反應，得如式I所示化合物，所述溶劑為酰胺類溶劑、或酰胺類溶劑和水的混合溶劑。本發明公開的化合物I的制備方法工藝簡單、易操作、產率高且成本低。

技術領域

本發明涉及一種美登素DM1聚合物的制備方法。

背景技術

DM1是系列抗體偶聯(ADC)藥物中的一個關鍵化合物(N2'-去乙酰基-N2'-(3-巰基-1-氧代丙基)美登素(DM1)的簡稱，該化合物在合成制備過程中會產生一種美登素DM1聚合物如式I所示化合物，如式I所示化合物作為在DM1制備過程中的雜質，其在制備以及后處理等過程中的控制至為關鍵，研究和制備如式I所示化合物，對于選擇合適方法有效控制和去除該類雜質，對提高DM1乃至ADC藥物的質量意義重要。

文獻J.Med.Chem.2006,49,4392-4408報道了一種如式I所示化合物的制備方法：室溫下，2,2'-二硫二吡啶等試劑在磷酸緩沖溶液和乙醇存在的條件下使DM1脫氫聚合生成二聚體如式I所示化合物，最后通過HPLC制備純化得到如式I所示化合物。

發明內容

本發明要解決的技術問題是為了克服現有的DM1聚合物化合物I制備方法操作復雜和成本高的問題，本發明提供了一種與現有技術不同的美登素DM1聚合物的制備方法，該方法工藝簡單、易操作且成本低。

本發明提供了一種如式I所示化合物的制備方法，其包括以下步驟：在溶劑中，將DM1進行如下所示氧化反應，得如式I所示化合物，所述溶劑為酰胺類溶劑、或酰胺類溶劑和水的混合溶劑；

在所述的制備方法中，所述的酰胺類溶劑可為本領域常規的酰胺類溶劑，以不影響反應即可(例如除酰胺結構外其余基團均為飽和烷基或環烷基的溶劑)，例如1,3-二甲基-2-咪唑啉酮DMI、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一種或多種，更優選為二甲基甲酰胺和/或1,3-二甲基-2-咪唑啉酮。

在某一方案中，所述的溶劑優選酰胺類溶劑和水的混合溶劑。

在所述的制備方法中，所述的混合溶劑中，所述的酰胺溶劑與水的體積比優選為1:1～1:10，例如1:1或1:4，更優選為1:1～1:4。

在所述的制備方法中，所述的溶劑的用量可不做限定，以不影響反應即可。所述的DM1與所述的酰胺類溶劑的質量體積比優選為1:10g/mL～1:40g/mL，例如1:26.7g/mL和1:40g/mL，更優選為1:20g/mL～1:40g/mL。

在所述的制備方法中，反應溫度為本領域此類氧化反應的常規溫度，所述反應的反應溫度一般為0℃～150℃。

在所述的制備方法中，當所述溶劑為酰胺類溶劑時，本領域技術人員可以理解，反應溫度較低(例如室溫)時，反應時間須大大增加，以提高如式I所示化合物的轉化率。當所述溶劑為酰胺類溶劑時，所述反應的反應溫度優選為70℃～150℃，更優選75℃～85℃(例如80℃)。

在所述的制備方法中，當所述溶劑為酰胺類溶劑和水的混合溶劑時，化合物I的轉化率大大加快，在室溫就能完全轉化為化合物I。當所述溶劑為酰胺類溶劑和水時，所述反應的反應溫度一般為0℃～80℃(例如室溫(10℃～30℃))，更優選為15～25℃。

在所述的制備方法中，所述的氧化反應可在惰性氣體保護下進行，所述的氣體保護可為本領域常規的氣體保護，例如氬氣保護，實驗結果表明，反應是否在氬氣保護下進行對反應的收率和純度并無影響。

在所述的制備方法中，反應的進程可以采用本領域中的常規監測方法(例如TLC、HPLC)進行監測，一般以化合物DM1消失或不再反應時作為反應終點。所述的反應時間可為1-72小時，例如1h、31h和72h。