[發(fā)明專利]用于協(xié)同解除免疫細胞衰竭的組合物及應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911156870.7
• 申請日: 2019-11-22
• 公開（公告）號: CN110743006B
• 公開（公告）日: 2020-08-25
• 發(fā)明（設計）人: 孫圣楠;吳斐然;文高柳
• 申請（專利權(quán)）人: 北京啟辰生生物科技有限公司
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;A61K38/20;A61K38/18;A61K38/17;A61P35/00;C12N5/10
• 代理公司: 北京北匯律師事務所 11711
• 代理人: 高元吉

本發(fā)明公開用于協(xié)同解除免疫細胞衰竭的組合物及應用。本發(fā)明的組合物包含(1)IL?15/IL?15Rα復合物、其突變體或其功能片段，或者它們的編碼核酸；(2)TGF?β調(diào)節(jié)肽、其突變體或其功能片段，或者它們的編碼核酸；和(3)CD80復合物、其突變體或其功能片段，或者它們的編碼核酸。本發(fā)明的組合物的各成分之間能夠協(xié)同作用解除免疫細胞衰竭。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及免疫學以及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地涉及用于協(xié)同解除免疫細胞衰竭的組合物及應用。

背景技術(shù)

腫瘤具有免疫逃逸的特點，雖然一些腫瘤細胞在生長過程中存在細胞凋亡被外周抗原遞呈細胞所獲取，但同時會伴隨免疫抑制因子的釋放。腫瘤疫苗具有低毒性、持久和特異性強的特點成為國內(nèi)外研究的熱點。其中，DNA疫苗以獨特的腫瘤抗原提供方式以及樹突狀細胞(DC)在抗原遞呈中的重要作用，成為腫瘤疫苗重要的工具。

例如，2017年4月14日，一項針對11例膠質(zhì)母細胞瘤患者的Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，患者接受在研DC疫苗和替莫唑胺的聯(lián)合治療后，其生存期超過了五年，而這種結(jié)果相當罕見的，相關(guān)試驗結(jié)果發(fā)表在《Clinical Cancer Research》期刊上。

再例如，Daniela Verthelyi等人通過研究發(fā)現(xiàn)，在DNA質(zhì)粒中加入CpG片段或寡聚核苷酸與疫苗同時應用，能增加IL-1β、IL-10、IL-18表達，增加腫瘤成熟DC和NK細胞浸潤，誘導特異性T細胞反應，增強免疫應答[Verthelyi D.Adjuvant Properties of CpGOligonucleotides in Primates[J].Methods in molecular medicine,2006,127:139-158.]。

目前有大量的使用負載了抗原的DC疫苗治療腫瘤的報道，從報道的數(shù)據(jù)來看，DC疫苗似乎代表了一種用于改善的腫瘤免疫治療的新的非常有潛力的方法。然而，單獨的DC疫苗的使用通常不能導致所期待的免疫治療效果的改善，不能得到令人滿意的臨床效果。目前的臨床實驗表明，DC治療性疫苗的應答率很少超過15％，總體應答率偏低。

發(fā)明內(nèi)容

為解決現(xiàn)有技術(shù)中的至少部分技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種組合物，其與DC疫苗聯(lián)合使用，能夠增強DC疫苗致敏T細胞的能力，提高DC疫苗治療腫瘤的效果。經(jīng)過大量篩選實驗，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)IIL-15/IL-15Rα復合物、TGF-β調(diào)節(jié)肽和sCD80之間能夠發(fā)揮協(xié)同作用，大大增強抗原遞呈細胞致敏T細胞能力，誘導產(chǎn)生更多的有抗腫瘤活性的CD4 T淋巴細胞和CD8T淋巴細胞。至少部分地基于此完成了本發(fā)明。具體地，本發(fā)明包括以下內(nèi)容。

本發(fā)明的第一方面，提供一種用于協(xié)同解除免疫細胞衰竭的組合物，該組合物包含(1)IL-15/IL-15Rα復合物、其突變體或其功能片段，或者它們的編碼核酸；(2)TGF-β調(diào)節(jié)肽、其突變體或其功能片段，或者它們的編碼核酸；和(3)sCD80、其突變體或其功能片段，或者它們的編碼核酸。

在某些具體實施方案中，所述TGF-β調(diào)節(jié)肽具有SEQ ID No.3所示的基因編碼的氨基酸序列。sCD80具有SEQ ID No.4所示的基因編碼的氨基酸序列。

在某些具體實施方案中，所述IL-15/IL-15Rα復合物的編碼核酸為編碼IL-15和IL-15Rα兩者的核酸，其中，編碼IL-15的核酸序列包括SEQ ID No.1所示的序列，編碼IL-15Rα的核酸序列包括SEQ ID No.2所示的序列。

在某些具體實施方案中，所述IL-15和IL-15Rα復合物的編碼核酸為同時編碼IL-15和IL-15Rα兩者的核酸。

在某些具體實施方案中，所述TGF-β調(diào)節(jié)肽的編碼核酸序列包括SEQ ID No.3所示的序列。

在某些具體實施方案中，所述TGF-β調(diào)節(jié)肽為RGFBR3在金屬蛋白酶作用下進行裂解后產(chǎn)生的可溶性功能片段sTGFBR3。