[發明專利]一種穩定的妥洛特羅經皮吸收制劑

有效

• 申請號: 201911153062.5
• 申請日: 2019-11-22
• 公開（公告）號: CN112826809B
• 公開（公告）日: 2023-01-10
• 發明（設計）人: 李萍;高瑩;呼瑞;李厚全;趙媛媛;李之韜;宋士霞;陳勝飛
• 申請（專利權）人: 北京泰德制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K31/137;A61K47/02;A61K47/18;A61K47/32;A61P11/00;A61P11/06
• 代理公司: 北京市隆安律師事務所 11323
• 代理人: 劉東方

本發明提供一種貼敷性良好，貼付之后貼劑黏著力變化小，并能夠長時間維持一定的藥物釋放度的妥洛特羅經皮吸收制劑。本發明制劑中在粘合劑層添加了胺類化合物，有效提高了妥洛特羅的穩定性，抑制了妥洛特羅藥物晶體的析出，使得妥洛特羅貼劑中的少量藥物也可以充分吸收到體內，提高藥物吸收性和生物利用度。

技術領域

本發明涉及一種穩定的含有妥洛特羅的經皮吸收制劑，通過控制藥物釋放速度使得妥洛特羅能夠長時間吸收到皮膚中的經皮吸收制劑。

背景技術

一直以來，妥洛特羅用于慢性支氣管炎，支氣管哮喘等疾病的治療和預防。妥洛特羅口服藥的藥效時間短，并且，由于血中藥物濃度瞬間上升，引起多種不良反應。為了使妥洛特羅在血液中能夠長時間維持一定濃度，通過在背襯表面涂布含藥粘合劑來制備貼劑，從而使妥洛特羅吸收到皮膚中。但是，根據過去的方法制備的經皮吸收制劑，存在品質和藥效等方面的問題。所以，很難獲得優質的貼付制劑。

專利文獻1（特開平4?99720號公報），專利文獻2（特開平5?194202號公報 ），專利文獻3（特開平7?285854號公報），專利文獻4（專利3260765號公報）等都對妥洛特羅經皮吸收制劑有相關報道。 上述文獻報道中，是在粘合劑中加入飽和溶解度以上的妥洛特羅，使得部分妥洛特羅是以晶體狀分散在膏體層中。但是這種制備方法會使膏體中存在的固體藥物晶體降低貼劑和皮膚之間的緊貼性，容易從皮膚表面脫落下來。

專利文獻5（特開平11?228395號公報）中提到的妥洛特羅經皮吸收制劑，膏體中的妥洛特羅不是晶體狀而是溶解在膏體中，其含量為5重量%以上，但是該制劑的缺點是，盡管含有大量的妥洛特羅，但是，該貼劑中藥物生物利用度普遍低于有晶體析出型的制劑。

為了解決上述難題，本發明提供了一種貼付性良好，貼付之后貼劑黏著力變化小，且克服了現有技術中存在的主藥成分結晶析出導致藥物濃度降低，在體內不能保持良好藥效的缺陷，本發明制備得到的經皮吸收制劑可長時間維持一定的藥物釋放度的妥洛特羅經皮吸收制劑。

發明內容

發明人經過反復研究之后發現，膏體中溶解的妥洛特羅含量在3.0～5.0重量%時，妥洛特羅經皮吸收制劑，不僅具有良好的貼付性，并且刺激性低。

本發明制劑中含有能溶解妥洛特羅的粘合劑，可以是丙烯酸類，合成橡膠類，天然橡膠類，硅膠類等。在本發明中選用了丙烯酸類粘合劑。丙烯酸類粘合劑的極性較高，具有吸水性，貼到皮膚之后也容易通風。與此相反，橡膠類和硅膠類等粘合劑是非極性，吸水性和通風性都欠佳，并且，貼付部位容易變紅，一出汗容易從皮膚表面脫落下來。本貼付制劑今后用于兒童患者，考慮到皮膚刺激性，優選丙烯酸類粘合劑為基質。

丙烯酸類粘合劑種類繁多。應用最廣泛的一種是含羥基或羧基等極性基團，具有較強的凝聚力。但本制劑所用的基質粘合劑，選擇了不含羥基或羧基等極性分子鏈的丙烯酸粘合劑。發明人在研究過程中意外發現極性鍵和妥洛特羅能夠進行相互反應，使用含有羥基或羧基等極性分子鏈的粘合劑時，妥洛特羅和丙烯酸粘合劑的極性基團相互反應，使妥洛特羅在粘合劑中處于穩定狀態，不容易吸收到皮下，最終降低妥洛特羅的經皮吸收性。本發明中的經皮吸收制劑，在藥物無法透過的背襯表面涂布粘合劑層，粘合劑選用不含有羥基或羧基等極性分子鏈的丙烯酸粘合劑，該粘合劑由（甲基）丙烯酸烷基酯聚合物組成，其中形成（甲基）丙烯酸烷基酯聚合物的單體是甲基丙烯酸烷基酯或者丙烯酸烷基酯，例如甲基丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十四烷基酯、甲基丙烯酸十六烷基酯、甲基丙烯酸十八烷基酯或者丙烯酸-2-乙基己酯，進一步的該粘合劑中由甲基丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸-2-乙基己酯和甲基丙烯酸十二烷基酯聚合而成。

妥洛特羅貼劑在制備過程中，加熱時藥物容易分解。為了解決此問題，研究人員發現，在基質選用由（甲基）丙烯酸烷基酯聚合物組成的粘合劑的同時，添加胺類化合物，能有效提高制劑中妥洛特羅的穩定性。