[發(fā)明專利]阿哌沙班與羧酸形成的共晶及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911151315.5
• 申請日: 2019-11-21
• 公開（公告）號: CN110922403B
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發(fā)明（設計）人: 朱國榮;柯春龍;王臻;屠勇軍;張鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江天宇藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07C51/43;C07C55/08;C07C59/245;C07C57/02;C07C59/255;C07D207/16
• 代理公司: 北京信諾創(chuàng)成知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11728
• 代理人: 陳悅軍

本發(fā)明提供了阿哌沙班/羧酸共晶，包括阿哌沙班/丙二酸共晶，阿哌沙班/D?蘋果酸共晶、阿哌沙班/馬來酸共晶，阿哌沙班/L?脯氨酸共晶，阿哌沙班/L?酒石酸共晶。本發(fā)明的阿哌沙班/羧酸共晶在滿足安全用藥的同時，改善阿哌沙班的溶出度，解決阿哌沙班溶解速度慢、溶出度低的缺點，提高其生物利用度。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物化學領域，特別涉及阿哌沙班/羧酸共晶及其制備方法。

背景技術

阿哌沙班，其英文名稱為Apixaban(商品名：Eliquis)，其化學名稱為4,5,6,7-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，CAS：503612-47-3，其化學結(jié)構(gòu)式如下：

阿哌沙班是新一代的抗血栓藥物，它是由美國百時美-施貴寶和輝瑞公司聯(lián)合開發(fā)的新型Xa因子直接抑制劑，目前該產(chǎn)品臨床用于預防擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術的成年患者出現(xiàn)的靜脈血栓栓塞癥(VTE)。

阿哌沙班幾乎不溶于水，存在溶解速度慢，不利于體內(nèi)藥物的吸收等缺點。急需尋求提高阿哌沙班溶出度的方法。為解決這一問題，專利CN101065379、US20070203178及CN104086544等提供了阿哌沙班的包括水合物和溶劑合物在內(nèi)的多種晶型，然而這些晶型對于阿哌沙班溶出度的改善效果并不明顯。

專利CN106986868公開了阿哌沙班與草酸、異煙堿、3-氨基吡啶、尿素形成的共晶體，這些共晶體對阿哌沙班的溶出度有所提高，然而，該專利公開的共晶體中小分子異煙堿、3-氨基吡啶、尿素等堿對人體有一定的副作用，比如3-氨基吡啶是潛在的基因毒性雜質(zhì)。這些不利因素不利于將上述共晶體開發(fā)為對人體安全的口服制劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術不足，開發(fā)新型的具有特定分子配比的阿哌沙班/羧酸共晶及其制備方法，在滿足安全用藥的同時，改善阿哌沙班的溶出度，解決阿哌沙班溶解速度慢、溶出度低的缺點，提高其生物利用度。

本發(fā)明提供了阿哌沙班與羧酸形成的共晶，其中所述阿哌沙班與羧酸的摩爾比為1:0.5。

在本發(fā)明的阿哌沙班與羧酸形成的共晶中，所述羧酸為丙二酸、D-蘋果酸、馬來酸、L-脯氨酸或L-酒石酸，即，這五種共晶分別為阿哌沙班/丙二酸共晶，阿哌沙班/D-蘋果酸共晶、阿哌沙班/馬來酸共晶，阿哌沙班/L-脯氨酸共晶，阿哌沙班/L-酒石酸共晶，對應稱為晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV及晶型V。

在本發(fā)明的阿哌沙班與羧酸形成的共晶中，阿哌沙班/丙二酸共晶晶型I的結(jié)構(gòu)式如下式1所示:

所述晶型I具有如下特性：

使用Cu-Kα輻射，所述晶型I的X-射線粉末衍射在衍射角2θ為5.5°±0.2°，5.7°±0.2°，5.9°±0.2°，11.0°±0.2°，11.5°±0.2°，11.9°±0.2°，21.0°±0.2°的位置有特征峰。

進一步地，所述晶型I的X-射線粉末衍射在衍射角2θ為5.5°±0.2°，5.7°±0.2°，5.9°±0.2°，7.1°±0.2°，11.0°±0.2°，11.5°±0.2°，11.9°±0.2°，15.5°±0.2°，15.7°±0.2°，16.0°±0.2°，17.4°±0.2°，21.0°±0.2°，21.4°±0.2°的位置有特征峰。