[發明專利]一種一鍋法不對稱構筑C-S和C-O鍵雙官能化的方法

有效

• 申請號: 201911150551.5
• 申請日: 2019-11-21
• 公開（公告）號: CN111217742B
• 公開（公告）日: 2023-02-21
• 發明（設計）人: 呂健;王滿;李明
• 申請（專利權）人: 青島科技大學
• 主分類號: C07D211/94
• 分類號: C07D211/94
• 代理公司: 青島中天匯智知識產權代理有限公司 37241
• 代理人: 劉曉娟

本發明公開了屬于有機合成技術領域的一種一鍋法不對稱構筑C?S和C?O鍵雙官能化制備α?酮酸酯衍生物的方法。所述方法為：在手性芳酰胺的存在下，將N?保護的半胱胺與β,γ?不飽和α?酮酸酯反應，完成直接Michael加成反應，不經處理，加入磷酸鈉和氧銨鹽繼續反應即生成α?酮酸酯β位C?O鍵和γ位C?S鍵不對稱雙官能化產物。本發明所述的一鍋法不對稱構筑C?S和C?O鍵雙官能化的方法具有科學合理，環境友好，合成方法簡單，目標化合物產率、立體選擇性高等特點。

技術領域

本發明公開了屬于有機合成技術領域的一種β位C-O鍵和γ位C-S鍵不對稱雙官能化α-酮酸酯衍生物的制備方法。

背景技術

β,γ-不飽和α-酮酸酯是一類重要的有機合成中間體，可以通過手性金屬Lewis酸催化，有機小分子催化等策略實現γ-位官能化反應。然而，相比于大量報道的γ-位官能化反應，有關于β-位和γ-位雙官能化反應的研究卻相對較少，一般是通過環加成反應完成(Chem.Rev.2013,113,5924-5988)。α-酮酸酯難以β-位官能化的主要原因在于烯醇氧負離子較強的親核性可以參與反應，從而大大抑制β-位碳原子的反應活性。近年來，在胺基催化和過渡金屬或光催化的條件下，利用SOMO活化策略實現了醛羰基α-位的官能化反應(Chem.Rev.2016,116,13512)。然而，有關于酮的α-位的官能化反應尚未有成功報道。目前，鑒于α-酮酸酯β-位和γ-位雙官能化反應的的局限性，尋找一種環境友好、結構簡單、且高效催化合成β位和γ位不對稱雙官能化α-酮酸酯衍生物的方法就顯得尤為重要了。

發明內容

本發明的目的是為了克服無法高立體選擇性合成β位C-O鍵和γ位C-S鍵不對稱雙官能化α-酮酸酯衍生物，以及產物穩定性低等缺陷，提供了一種一鍋法不對稱構筑C-S和C-O鍵雙官能化的方法。

為了實現上述目的，本發明提供了一種合成式(I)所示的α-酮酸酯衍生物的制備方法，該方法包括：在手性芳酰胺的存在下，將式(II)β,γ-不飽和α-酮酸酯和式(III)N-保護的半胱胺反應，完成直接Michael加成反應，不經處理，加入Na₃PO₄和式(IV)氧銨鹽繼續反應即生成β位C-O鍵和γ位C-S鍵不對稱雙官能化α-酮酸酯衍生物。

其中，R¹為選自取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基和取代或未取代的雜環基團中的一種；R²為選自取代或未取代的C1-C10的烷基，R³為選自取代或未取代的C1-C10烷羰基、取代或未取代的C1-C10烷氧羰基。

優選地，所述β,γ-不飽和α-酮酸酯與所述的N-保護的半胱胺的用量的摩爾比為1:1-2。

優選地，相對于100摩爾份的所述β,γ-不飽和α-酮酸酯，手性芳酰胺的用量為0.1-10摩爾份。

優選地，所述β,γ-不飽和α-酮酸酯與所述的堿Na₃PO₄的用量的摩爾比為1:1-3。

優選地，所述β,γ-不飽和α-酮酸酯與所述的氧銨鹽的用量的摩爾比為1:1-3。

優選地，所述手性芳酰胺為式(V)和式(VI)所示化合物中的至少一種，

其中，R¹為選自取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基中的一種。

優選地，所述β,γ-不飽和α-酮酸酯與所述的N-保護的半胱胺的反應在25-60℃的溫度下，反應攪拌進行1-12小時。完成直接Michael加成反應，不經處理，加入所述Na₃PO₄和所述的氧銨鹽繼續反應，在25-60℃的溫度下，反應攪拌進行0.5-12小時。