[發明專利]作為KRASG12C/SOS1抑制劑的新型訂書肽及其用途

有效

• 申請號: 201911146468.0
• 申請日: 2019-11-21
• 公開（公告）號: CN111393519B
• 公開（公告）日: 2022-11-08
• 發明（設計）人: 徐莉莉;狄斌;李翠翠;安櫓燕
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07K14/47
• 分類號: C07K14/47;A61K38/17;A61P35/00;A61P11/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 曹坤

本發明公開了一種作為KRAS^G12C/SOS1抑制劑的新型訂書肽及其用途。還提供了包含這些訂書肽的組合物以及在癌癥的治療中使用此類肽的方法，本發明所述的訂書肽在一定程度上其α?螺旋構象更穩定；其與KRAS^G12C蛋白具有更高的親和力；具有較好的抗胰蛋白酶和α?胰凝乳蛋白酶酶解的能力；另外，本發明所述的訂書肽的血漿穩定性大大增強，其源自SOS1蛋白與KRAS蛋白的α?螺旋結合區，其抑制KRAS蛋白的活化；本發明還涉及它們的制備方法、含有這些訂書肽的藥物組合物、以及它們單獨使用的或與其它化合物組合而用于預防或治療癌癥(例如非小細胞肺癌)的用途。

技術領域

本發明涉及一種訂書肽，其衍生自SOS1蛋白與KRAS蛋白的α-螺旋結合區。

背景技術

肺癌是全球癌癥死亡的主要原因(Cheng and Planken 2018)，嚴重危害人類生命與健康，在過去的數十年，肺癌的治療得到了極大的關注(Wang,Huang et al. 2019)。非小細胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病例的80％(Jemal,Bray et al. 2011)，Ras原癌基因是NSCLC中最常見的突變基因(Prior,Lewis et al.2012, Li,Liu et al.2018)，在所有腫瘤中約25％檢測到突變(de Castro Carpeno and Belda-Iniesta 2013)，v-Ki-ras2Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因(KRAS)占肺腺癌RAS突變的90％(John C.Hunter andSudershan Gondi 2015,Rothschild 2015)。大多數致癌形式的RAS損害其固有的GTP酶活性，阻止GTP水解。

RAS基因家族成員編碼小GTP酶，其激活參與增殖，分化和細胞存活的各種信號傳導途徑。當RAS基因中的12,13或61位氨基酸發生點突變時，RAS蛋白具有轉化細胞的潛力，NSCLC中97％的KRAS突變涉及12和13位氨基酸，其中第12位的突變占約80％。第12位氨基酸處的突變避免了GAP蛋白刺激KRAS。由于GAP作為加速GTP酶活性的催化劑，該位置的突變減緩了GTP向GDP的轉變，增加了GTP水平。RAS蛋白作為分子開關起作用，其在GDP結合的無活性狀態和GTP結合的活性狀態之間循環，并通過GTP酶活化蛋白(GAP)和鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)介導該循環，其中SOS 1和SOS 2是GEF的成員(BONFINI, KARLOVICH etal.1992,Boriack-Sjodin,Margarit et al.1998,Bos,Rehmann et al.2007)。SOS通過將SOS螺旋發夾直接插入RAS開關或RAS與鳥嘌呤核苷酸之間的水介導相互作用激活RAS(Patgiri,Yadav et al.2011,Leshchiner, Parkhitko et al.2015)。

目前研究抑制KRAS活性的化合物包括破壞效應物例如鳥嘌呤核苷酸交換因子以及針對KRAS^G12C的化合物等，另外也有將蛋白-蛋白相互作用中以多肽二級結構為支撐骨架的折疊亞結構域中的α-螺旋肽單獨提取出來，通過化學合成的方法加以構建將有可能得到選擇性作用于KRAS蛋白的活性多肽藥物先導物。但是多肽片段在離開蛋白質整體結構后將無法穩定形成結合所需的二級結構,而易于形成無規則卷曲構象從而導致結合活性下降,并且更易受肽酶的降解,無法直接成藥。Elizaveta S.Leshchinera等人設計和合成SAH-SOS1A，其序列為 Ac-RRFFGIXLTNXLKTEEGN-NH₂，X代表(S)-α-甲基-α-戊烯基甘氨酸(S5)(Leshchiner,Parkhitko et al.2015)，但對于多肽類藥物的研發來說，序列過長往往會帶來溶解度降低、穩定性變差、生產成本提高等問題，因此已上市的多肽藥物長度大多在10個氨基酸左右。

盡管隨KRAS的機制及其病理突變有深入的了解，但針對KRAS突變的有效穩定靶向藥物的研究仍遙遙無期，仍然是一個艱巨的挑戰。

發明內容