[發明專利]一種氟羅沙星的丙烯酮衍生物及其制備方法和應用在審

申請號：	201911139711.6	申請日：	2019-11-19
公開（公告）號：	CN111303027A	公開（公告）日：	2020-06-19
發明（設計）人：	馮亞莉;劉秋偉;毛雅君;胡國強	申請（專利權）人：	鄭州工業應用技術學院
主分類號：	C07D215/38	分類號：	C07D215/38;C07D405/06;C07D401/06;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/496
代理公司：	暫無信息	代理人：	暫無信息
地址：	451100 河南***	國省代碼：	河南;41
權利要求書：	查看更多	說明書：	查看更多
摘要：
搜索關鍵詞：	一種氟羅沙星丙烯酮衍生物及其制備方法應用
鉆瓜網技術展會專利詞庫專利權人專利榜在售專利公布日期熱門專利

【說明書】：

本發明公開了一種氟羅沙星的丙烯酮衍生物及其制備方法和應用，采用如下式Ⅰ化學結構通式：式I中，芳香環Ar為苯環或取代苯環或呋喃環或吡啶環。本發明的一種氟羅沙星的丙烯酮衍生物，實現了氟喹啉酮骨架與丙烯酮骨架的有效拼合，進而構筑了新的氟喹諾酮“類查爾酮”化合物，從而增加了新化合物的抗腫瘤活性及抗耐藥性，并降低對正常細胞的毒副作用，可以作為抗腫瘤活性物質開發全新結構的抗腫瘤藥物。

技術領域

本發明屬于創新藥物合成技術領域，具體涉及一種氟羅沙星的丙烯酮衍生物，同時還涉及一種氟羅沙星的丙烯酮衍生物的制備方法，以及其在抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

新藥創新起源于先導物的發現，而基于結構或機制的理性藥物分子設計是發現先導物的有效方法。在結構多樣的藥效團中，丙烯酮結構不僅是天然有效成分查爾酮類化合物的特征結構，同時也是靶向抗腫瘤藥物舒尼替尼的特征藥效團。因此，以丙烯酮為結構片段構建的具有多種藥理活性的化合物被受關注。然而，天然查爾酮類化合物多為多羥基苯環取代的丙烯酮類化合物，因其較差的水溶性導致生物利用度較低，限制臨床上的應用。另外，結合抗菌氟喹諾酮藥物的作用靶點—拓撲異構酶也是抗腫瘤藥物的重要作用靶點，可將其抗菌活性轉化為抗腫瘤活性，并發現氟喹諾酮C-3羧基并非是抗腫瘤活性所必需的藥效團、可用生物電子等排體替換以提高其抗腫瘤活性。然而，氟喹諾酮C-3羧基用芳基丙烯酮替代的研究尚未見報道。基于此，為改善查爾酮類的水溶性，試圖引入親水性哌嗪基以增加水溶性、提高其生物利用度和生物活性，本發明用氟喹諾酮藥物氟羅沙星的優勢藥效團“1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮”骨架作為芳基丙烯酮結構的取代基，進而設計了新型結構的氟喹諾酮“類查爾酮”衍生物。

為此，本發明的目的是提供一種氟羅沙星的丙烯酮衍生物，具有抗腫瘤的作用和功效，同時提供一種氟羅沙星的丙烯酮衍生物的制備方法。

為了實現以上目的，本發明所采用的技術方案是：一種氟羅沙星的丙烯酮衍生物，其化學結構式如通式Ⅰ所示：

式Ⅰ中Ar為苯環或取代苯環或呋喃環或吡啶環，該類化合物為以下的具體結構的化合物：

本發明的一種氟羅沙星的丙烯酮衍生物的制備方法，以商業得到的式Ⅱ所示的氟羅沙星為原料制備而成；

具體制備步驟如下：

1)以式Ⅱ所示的氟羅沙星為原料，經與羰基二咪唑(CDI)反應制得式Ⅲ所示氟羅沙星咪唑酰胺化合物，其具體制備方法如下：

取1-(2-氟乙基)-6，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-羧酸Ⅱ22.0g(60.0mmol)溶解于500mL無水乙腈中，加入羰基二咪唑15.2g(94.0mmol)，混合反應物水浴攪拌回流反應至原料Ⅱ消失。放置室溫，濾集產生的固體，用丙酮重結晶，得氟羅沙星咪唑酰胺淡黃色結晶物式Ⅲ，產率83.6％，m.p.235～237℃。¹H NMR(400MHz,CD₃Cl)δ：2.38(3H,s,N-CH₃)，2.87～3.65(8H，m，哌嗪-H)，4.67(2H，t，FCH₂)，4.78(2H，t，N-CH₂)，7.52～7.68(2H，m，咪唑-H)，8.06(1H，d，5-H)，8.34(1H，s，咪唑-H)，8.92(1H，s,2-H)；MS(m/z)：420[M+H]⁺，計算(C₂₀H₂₀F₃N₅O₂)：419.41。