[發(fā)明專利]一種勞拉替尼關(guān)鍵中間體制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911137049.0
• 申請日: 2019-11-19
• 公開（公告）號: CN112899321A
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李勇剛;王卓;丁正杰
• 申請（專利權(quán)）人: 上海天慈國際藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C12P17/04
• 分類號: C12P17/04;C07D307/88
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 徐迅;馬莉華

本發(fā)明提供了一種勞拉替尼關(guān)鍵中間體(式IV)的制備方法。具體地，本發(fā)明提供的制備方法包括步驟：(1)在含生物酶的生物酶催化還原體系中，使式I化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，從而形成式II化合物；(2)在第一惰性溶劑中，在正丁基鋰和二氧化碳的存在下，使步驟(1)制得的式Ⅱ化合物反應(yīng)，從而得到式III化合物；和(3)在第二惰性溶劑中，使步驟(2)得到的式III化合發(fā)生酯化反應(yīng)，從而得到式IV化合物。本發(fā)明的制備方法合成路線段、成本低、處理簡單。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種勞拉替尼關(guān)鍵中間體5-氟-3-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮的制備方法。

背景技術(shù)

勞拉替尼(Lorlatinib)是一種強(qiáng)效的，具有雙重ALK/ROSI的抑制劑，對于癌癥的治療有極其重要的作用

勞拉替尼是由美國輝瑞公司研發(fā)的，通過對克唑替尼(Crizotinib)改造的ALK抑制劑，于2014年進(jìn)入臨床階段，對于肺癌的治療有顯著的療效。

5-氟-3-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮作為勞拉替尼合成的重要中間體，現(xiàn)有的報道中，其合成路線長，成本高，收率低，且處理復(fù)雜。。

綜上所述，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)一種路線短、操作簡便、收率高、手性純度高且成本極低的5-氟-3-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮的新合成路線。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是提供一種路線短、操作簡便、收率高、手性純度高且成本極低的5-氟-3-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮的新合成路線。

在本發(fā)明的第一方面，提供了一種式IV化合物的制備方法，所述制備方法包括步驟：

(1)在含生物酶的生物酶催化還原體系中，使式I化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，從而形成式II化合物；

(2)在第一惰性溶劑中，在正丁基鋰和二氧化碳的存在下，使步驟(1)制得的式II化合物發(fā)生反應(yīng)，從而得到式III化合物；和

(3)在第二惰性溶劑中，使步驟(2)得到的式III化合發(fā)生酯化反應(yīng)，從而得到式IV化合物。

在另一優(yōu)選例中，步驟(1)中，式II化合物的手性純度大于99.9％。

在另一優(yōu)選例中，步驟(3)中，式IV化合物的手性純度大于99.9％。

在另一優(yōu)選例中，步驟(2)的反應(yīng)溫度為：-80～-30℃；較佳地，-60～-30℃；更佳地，-40～-30℃。

在另一優(yōu)選例中，步驟(2)所述正丁基鋰與式II摩爾比為(0.8～1.2):1；更佳地，為(1±0.1):1。

在另一優(yōu)選例中，步驟(2)所述正丁基鋰與式II摩爾比為(0.9～1.0):1。

在另一優(yōu)選例中，步驟(2)中，所述第一惰性溶劑為醚類溶劑；較佳地，為C2-C6醚類溶劑；更佳地，為乙醚。

在另一優(yōu)選例中，步驟(2)中，反應(yīng)時間為10～180min；較佳地，10～60min；最佳地，45～50min。

在另一優(yōu)選例中，步驟(2)包括步驟：

(2.1)在第一惰性溶劑中，使步驟(1)制得的式II化合物在正丁基鋰的存在下進(jìn)行反應(yīng)，從而得到含被正丁基鋰取代的式II化合物的反應(yīng)體系；

(2.2)向步驟(2.1)的含被正丁基鋰取代的式II化合物的反應(yīng)體系通入CO₂，使被正丁基鋰取代的式II化合物發(fā)生反應(yīng)，從而得到式III化合物。

在另一優(yōu)選例中，步驟(2.2)中，通入CO₂的流速為3～8L/h，以每100ml第一惰性溶劑計。