[發明專利]一種勞拉替尼關鍵中間體制備方法

在審

• 申請號: 201911137049.0
• 申請日: 2019-11-19
• 公開（公告）號: CN112899321A
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發明（設計）人: 李勇剛;王卓;丁正杰
• 申請（專利權）人: 上海天慈國際藥業有限公司
• 主分類號: C12P17/04
• 分類號: C12P17/04;C07D307/88
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 徐迅;馬莉華

1.一種式IV化合物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括步驟：

(1)在含生物酶的生物酶催化還原體系中，使式I化合物進行還原反應，從而形成式II化合物；

(2)在第一惰性溶劑中，在正丁基鋰和二氧化碳的存在下，使步驟(1)制得的式II化合物發生反應，從而得到式III化合物；和

(3)在第二惰性溶劑中，使步驟(2)得到的式III化合發生酯化反應，從而得到式IV化合物。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)具有下述一個或多個特征：

(i)步驟(2)的反應溫度為：-80～-30℃；較佳地，-60～-30℃；更佳地，-40～-30℃；和/或

(ii)步驟(2)所述正丁基鋰與式II摩爾比為(0.8～1.2):1；更佳地，為(1±0.1):1。

3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的生物酶為perakine還原酶和輔酶NADPH的組合。

4.如權利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，所述perakine還原酶的濃度為0.38-1.0mg/ml(較佳地，0.62-0.85mg/ml；更佳地，0.69-0.77mg/ml)，和/或輔酶NADPH的濃度為0.002～0.15mmol/L(較佳地，0.005～0.05mmol/L；更佳地，0.01～0.03mmol/L；最佳地，0.01～0.02mmol/L)，以所述生物酶催化體系的總體積計。

5.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，在所述生物酶催化體系中，葡萄糖脫氫酶與perakine還原酶的質量比為(0.5～2):1；較佳地，(1±0.2):1；更佳地，(1±0.1):1。

6.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)具有下述一個或多個特征：

(i)步驟(1)中，所述生物酶催化體系的pH為7±1(較佳地，7±0.5；更佳地，7±0.1)；

(ii)式I化合物的濃度為0.1～2mM(較佳地0.3～1.0；更佳地為0.5～0.7mM)，以生物酶催化體系的總體積計

(iii)所述的生物酶催化體系還包括葡萄糖和葡萄糖脫氫酶；

(iv)葡萄糖的濃度為0.1～10mmol/L(較佳地，0.5～2mmol/L；更佳地，1±0.1mmol/L)，以所述生物酶催化體系的總體積計；

(v)葡萄糖脫氫酶的濃度為0.38-1.0mg/ml(較佳地，0.62-0.85mg/ml；更佳地，0.69-0.77mg/ml)，以所述生物酶催化體系的總體積計；和/或

(vi)步驟(1)的所述生物酶催化體系的溶劑為：水。

7.如權利要求1所述方法，其特征在于，步驟(3)中，所述的酯化反應在酸的存在下進行，且所述的酸選自下組：硫酸、乙酸、乙二酸、磷酸，或其組合。

8.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)中，第二惰性溶劑選自下組：醇類溶劑(較佳地，所述醇類溶劑選自下組：甲醇、乙醇，或其組合)、水，或其組合。

9.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)具有下述一個或多個特征：

(i)步驟(3)中，在第二惰性溶劑中，醇類溶劑和水的體積比為(5～20):1；更佳地，(9±1):1；

(ii)步驟(3)中第二惰性溶劑與式III化合物的體積質量比(ml:g)為(5～20):1；更佳地，(10±2):1；最佳地，(10±1)：1；

(iii)步驟(3)中，所述酸與式III化合物的摩爾比為(5～20):1；較佳地，(10±1):1；

(iv)步驟(3)中，所述的酯化反應的反應溫度為0～50℃；較佳地，為20-30℃；和/或

(v)步驟(3)中，所述的酯化反應的反應時間為1～10h；較佳地，2-3h。

10.一種如式IV所示的中間體，其特征在于，

通過如權利要求1所述的制備方法制備。