[發(fā)明專利]一種甲磺酸侖伐替尼固體分散體及其制備方法和用途有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201911132669.5 | 申請(qǐng)日： | 2019-11-19 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN110693839B | 公開（公告）日： | 2022-03-08 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 杜陽森;駱獻(xiàn)麗;付曉寧;李海峰 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 樂普藥業(yè)股份有限公司 |
| 主分類號(hào)： | A61K9/14 | 分類號(hào)： | A61K9/14;A61K9/48;A61K47/38;A61K47/02;A61K31/47;A61P35/00 |
| 代理公司： | 鄭州聯(lián)科專利事務(wù)所(普通合伙) 41104 | 代理人： | 張麗 |
| 地址： | 466200 河南省*** | 國省代碼： | 河南;41 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 甲磺酸侖伐替尼 固體 散體 及其 制備 方法 用途 | ||
本發(fā)明公開一種甲磺酸侖伐替尼固體分散體及其制備方法和用途，屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域。所述固體分散體通過下述方法獲得，把甲磺酸侖伐替尼溶解于溶劑中，然后加入纖維素衍生物，攪拌溶清之后，噴淋到載體上，通過干燥除去溶劑，獲得甲磺酸侖伐替尼固體分散體，所述載體為無機(jī)鈣鹽、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素和低取代羥丙纖維素中的一種或兩種以上任意比例的混合物。通過本發(fā)明方法制得的甲磺酸侖伐替尼膠囊，提高了甲磺酸侖伐替尼溶解度、溶出速度和穩(wěn)定性的問題，使其更好的發(fā)揮治療作用。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種甲磺酸侖伐替尼固體分散體及其制備方法和用途。
背景技術(shù)
甲磺酸侖伐替尼是一種激酶抑制劑，主要通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體VEGFR和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體FGFR，抑制血管生成，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。由日本衛(wèi)材(Eisai)制藥公司開發(fā)，于2015年2月13日獲美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療甲狀腺癌。于2018年9月4日在中國獲批，適應(yīng)癥為既往未接受過全身系統(tǒng)治療的不可切除的肝細(xì)胞癌。
原研衛(wèi)材制藥公司申請(qǐng)專利CN101337933B公開了甲磺酸侖伐替尼的A晶型、B晶型和C晶型，用于制劑用途。蘇州晶云藥物科技有限公司申請(qǐng)專利US20180155291A1公開了不同于原研專利晶型的M晶型，用于制劑用途。
雖然晶型不同，但是甲磺酸侖伐替尼溶解度不高，根據(jù)專利US20180155291A，C晶型和M晶型在模擬喂養(yǎng)狀態(tài)腸液中的溶解度分別為0.0003mg/mL和0.0004mg/L。固體分散體是指將藥物以分子狀態(tài)均勻分散在載體中，形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)。作為一種藥物制劑的中間體，固體分散體可以增加難溶性藥物的溶出速度和穩(wěn)定性。本專利通過制備甲磺酸侖伐替尼固體分散體，提高其溶出和穩(wěn)定性。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種甲磺酸侖伐替尼固體分散體及其制備方法和用途。
基于上述目的，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：
一種甲磺酸侖伐替尼固體分散體的制備方法，過程如下：把甲磺酸侖伐替尼溶解于溶劑中，然后加入纖維素衍生物，攪拌溶清之后，噴淋到載體上，通過干燥除去溶劑，獲得甲磺酸侖伐替尼固體分散體，所述載體為無機(jī)鈣鹽、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素和低取代羥丙纖維素中的一種或兩種以上任意比例的混合物，纖維素衍生物的加入量為甲磺酸侖伐替尼質(zhì)量的0.5~5倍，載體的加入量為甲磺酸侖伐替尼質(zhì)量的8~24倍。
進(jìn)一步地，所述纖維素衍生物為羥丙纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素中的一種或兩種以上任意比例的混合物；所述無機(jī)鈣鹽為硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣中的一種或兩種以上任意比例的混合物。
進(jìn)一步地，所述溶劑為丙酮和水的混合溶劑，水與丙酮的比例為1:5-20（w/w）。
進(jìn)一步地，所述干燥是指采用噴霧干燥法、流化床干燥法、真空干燥箱干燥法或者鼓風(fēng)干燥箱干燥法進(jìn)行干燥，干燥溫度為50~70℃，干燥至水分2.0%以下。
上述制備方法制得的甲磺酸侖伐替尼固體分散體。
一種甲磺酸侖伐替尼藥物組合物，所述組合物由上述甲磺酸侖伐替尼固體分散體與藥用輔料組成，所述藥用輔料為填充劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑中的一種或者兩種以上輔料的混合物；所述填充劑選自乳糖、淀粉、糊精、環(huán)糊精、山梨醇、甘露醇和碳酸鈣中的一種或兩種以上任意比例的混合物；所述粘合劑選自羥丙甲纖維素、微晶纖維素、羥丙纖維素、聚維酮和預(yù)交化淀粉中的一種或兩種以上比例的混合物；所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣和低取代纖維素中的一種或兩種以上任意比例的混合物；所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸、滑石粉、微粉硅膠和硬脂酸鎂的一種或兩種以上任意比例的混合物。
進(jìn)一步地，以重量份計(jì)，每100份組成為：甲磺酸侖伐替尼固體分散體55~60份、微晶纖維素10~15份、低取代羥丙纖維素25~30份、羥丙基纖維素0~5份、滑石粉1~3份。
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