[發明專利]一種普瑞巴林中間體2-羧乙基-3-硝基亞甲基-5-甲基己酸乙酯的合成方法

有效

• 申請號: 201911131462.6
• 申請日: 2019-11-19
• 公開（公告）號: CN110803993B
• 公開（公告）日: 2023-06-30
• 發明（設計）人: 尹大偉;黨陽;劉玉婷
• 申請（專利權）人: 陜西科技大學
• 主分類號: C07C201/12
• 分類號: C07C201/12;C07C205/51;C07C67/343;C07C69/593
• 代理公司: 西安西達專利代理有限責任公司 61202
• 代理人: 劉華

本發明提供了一種普瑞巴林中間體2?羧乙基?3?硝基亞甲基?5?甲基己酸乙酯的合成方法。第一步：加入氯化膽堿、尿素，攪拌升溫至80℃，得無色透明溶液，冷至室溫；然后加入異戊醛、丙二酸二乙酯，于80℃攪拌反應，TLC監測至反應完全。反應結束后，將反應混合液冷至室溫，加水，用乙酸乙酯萃取，有機層蒸除溶劑得2?羧乙基?5?甲基?2?己酸乙酯。第二步：于研缽中加入2?羧乙基?5?甲基?2?己酸乙酯，硝基甲烷，NaOH，無水K₂CO₃，研磨反應，TLC監測至反應完全，加蒸餾水，用乙酸乙酯萃取，有機層蒸除溶劑得2?羧乙基?3?硝基亞甲基?5?甲基己酸乙酯。

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，特別涉及含普瑞巴林中間體的合成方法。

背景技術

普瑞巴林是用于抗神經痛和癲癇的輔助治療，現代藥理學實驗證實,普瑞巴林具有較好的抗驚厥、抗焦慮、鎮痛的作用，用于治療癲癇、焦慮和由脊髓損傷、外傷或多發性硬化癥等引起的中樞神經疼痛，臨床應用較為廣泛。作為新型精神治療藥物，普瑞巴林起效快，副作用小，具有廣闊的市場開發前景。2-羧乙基-3-硝基亞甲基-5-甲基己酸乙酯是合成普瑞巴林的中間體，因此其合成方法研究探索具有非常重要的現實意義。普瑞巴林結構式相對簡單，但中間體較多，其中2-羧乙基-3-硝基亞甲基-5-甲基己酸乙酯合成路線繁雜，所用溶劑多為有機溶劑，有毒有害且無法重復利用，成本較高；反應時間過長，產率較低，影響其工業化。

本發明針對合成普瑞巴林中間體2-羧乙基-3-硝基亞甲基-5-甲基己酸乙酯技術缺陷進行的合成研究，第一步利用DES溶劑合成2-羧乙基-5-甲基-2-己酸乙酯，不但簡化了實驗操作和后處理過程，也大大降低了成本，低毒且對環境友好，產率提高至95％，可循環使用，第二步使用研磨法制得中間體2-羧乙基-3-硝基亞甲基-5-甲基己酸乙酯，操作簡單，反應時間短，產率高，成本低。本發明對于解決普瑞巴林中間的合成缺陷具有重大意義，普瑞巴林中間體2-羧乙基-3-硝基亞甲基-5-甲基己酸乙酯的合成方法成本低，操作簡單，后處理簡便，產率高，同時其溶劑綠色、低毒，可重復使用，適合工業化放大。

發明內容

本發明的目的在于提供一種普瑞巴林中間體2-羧乙基-3-硝基亞甲基-5-甲基己酸乙酯的合成方法，該方法具有操作簡單、安全、產率高、反應成本低、反應條件溫和、后處理簡單的優點。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案為：

含2-羧乙基-3-硝基亞甲基-5-甲基己酸乙酯的結構式為：

含一種普瑞巴林中間體2-羧乙基-3-硝基亞甲基-5-甲基己酸乙酯的合成方法，包括以下步驟：

第一步：于干燥的三口燒瓶中，加入Amol氯化膽堿、B?mol尿素，攪拌升溫至80℃，得無色透明溶液，冷至室溫，即低共熔溶劑DES(氯化膽堿-尿素)；然后加入Cmol異戊醛、Dmol丙二酸二乙酯(其中A:B:C:D＝1:1-2:1:1.0-1.2)，于80℃攪拌反應，TLC監測至反應完全。反應結束后，將反應混合液冷至室溫，加蒸餾水，用乙酸乙酯萃取，有機層蒸除溶劑得2-羧乙基-5-甲基-2-己酸乙酯；水相蒸發得DES，可回收重復使用。第二步：于研缽中加入Emol2-羧乙基-5-甲基-2-己酸乙酯，F?mol硝基甲烷，G?mol?NaOH，H?mol無水K₂CO₃(其中E:F:G:H＝1:1-1.2:1:1)，研磨反應，TLC監測至反應完全，加蒸餾水，用乙酸乙酯萃取，有機層蒸除溶劑得2-羧乙基-3-硝基亞甲基-5-甲基己酸乙酯。

所述的一種普瑞巴林中間體2-羧乙基-3-硝基亞甲基-5-甲基己酸乙酯的結構式為：

所述加入蒸餾水，DES用量為A?mL，蒸餾水：DES＝1.5:1.

相對于現有技術，本發明的有益效果為：