[發(fā)明專利]一種利伐沙班片藥物組合物及制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911129964.5
• 申請日: 2019-11-18
• 公開（公告）號: CN110755392B
• 公開（公告）日: 2020-09-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 任亞東;夏春森;劉志強;汪劉恒;袁海成
• 申請（專利權(quán)）人: 揚子江藥業(yè)集團廣州海瑞藥業(yè)有限公司;揚子江藥業(yè)集團有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/5377;A61K47/10;A61K47/24;A61K47/32;A61P7/02
• 代理公司: 廣州科沃園專利代理有限公司 44416
• 代理人: 張帥

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利伐沙班片藥物組合物及制備方法。本發(fā)明提供的利伐沙班片藥物組合物由以下重量份數(shù)的原料組成：利伐沙班12～18份，復(fù)合分散載體30～80份，崩解劑18～30份，泊洛沙姆0.8～2.0份，粘合劑0.3～3.8份，潤滑劑3.8～6.5份。本發(fā)明提供的種利伐沙班片藥物組合物有效的提高了利伐沙班的溶出速度和溶出度，并且能保持藥物的長期的穩(wěn)定性，長時間儲存后仍能具有較高的穩(wěn)定性和溶出度。并且易于工業(yè)化生產(chǎn)，且能夠保持大規(guī)模生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量始終保持一致，并且生產(chǎn)出的片劑符合一致性評價的溶出效果，具有優(yōu)異的均勻性和穩(wěn)定性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利伐沙班片藥物組合物及制備方法。

背景技術(shù)

血流在血管內(nèi)修補或脫落的表面構(gòu)成的小塊會造成血栓的形成，它由沉積的血小板、不溶性纖維蛋白、陷入的紅細胞和積聚的白細胞構(gòu)成。血栓分為靜脈血栓，動脈血栓和微循環(huán)血栓三大類，它能夠引起血管的阻塞，進而造成局部組織的缺血或梗死。血栓栓塞所造成的一系列疾病在死亡原因中居首位，因此研究和開發(fā)抗血栓藥物具有深遠的意義。

利伐沙班(Rivaroxaban)是一種低分子量的具有高選擇性直接抑制因子Xa的口服抗凝藥，其化學(xué)名稱為5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-嗎啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺，由德國拜耳制藥公司開發(fā)，于2008年9月30日獲得歐盟許可上市，首次批準其用于治療選擇性髖或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者預(yù)防靜脈血栓栓塞。

利伐沙班已在全球100多個國家獲得批準，并由拜耳公司在超過75個國家成功上市，并于2009年6月在中國正式上市，商品名為拜瑞妥。目前，在歐洲市場上，利伐沙班已逐漸取代老抗凝藥華法林，并有望成為繼氯吡格雷之后心血管領(lǐng)域新的選擇。利伐沙班是一個高選擇性直接抑制因子Xa的口服抗凝藥。通過直接抑制因子Xa可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。

利伐沙班為脂溶性藥物，在二甲基亞砜中溶解，在甲醇或水中幾乎不溶，在25℃條件下，水性介質(zhì)中溶解度僅為5-7mg/L，導(dǎo)致其制劑體外溶出度差，體內(nèi)生物利用度非常低。因此，提高利伐沙班的溶出度成為目前公認的難題。對于難溶性藥物而言，常用的改善藥物溶出的方法有：固體分散體、環(huán)糊精包合、藥物微粉化、表面活性劑增溶、微乳化、制備脂質(zhì)體等。中國專利申請CN101128205A公開了一種該利伐沙班片劑由以下重量份的組分制備而成：利伐沙班10～20、內(nèi)加微粉硅膠4、內(nèi)加微晶纖維素21～25、乳糖一水合物22.9～24.9、內(nèi)加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2、外加微晶纖維素10～14、外加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1、羥丙基甲基纖維素5cp 3、十二烷基硫酸鈉0.5、外加微粉硅膠0.6制備而成。雖然該發(fā)明制得的利伐沙班片劑溶解性能較好，但是由于利伐沙班原料本身具有粘性，容易在粉碎過程中聚集結(jié)塊，較難達到目標粒徑，且能耗高，粉塵大，不利于生產(chǎn)和勞動保護。藥物微粉化以后，更易于重新聚集，導(dǎo)致原料粒徑變大，溶出效果變差；微粉化藥物較強的靜電吸附作用也會導(dǎo)致混合均勻性、穩(wěn)定性較差等問題。

因此，亟待開發(fā)出一種利伐沙班片藥物組合物，能夠解決現(xiàn)有技術(shù)中溶解度低和生物利用率較差以及穩(wěn)定性較差的問題。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種利伐沙班片藥物組合物及制備方法。本發(fā)明提供的一種利伐沙班片藥物組合物，30min的累積溶出度即達到了99％以上，溶出速度快，并且穩(wěn)定性高，長期放置后片劑的質(zhì)量不變，有利于藥物的儲存。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：

一種利伐沙班片藥物組合物，包括如下組分及其重量份數(shù)：

利伐沙班12～18份，復(fù)合分散載體30～80份，崩解劑18～30份，泊洛沙姆0.8～2.0份，粘合劑0.3～3.8份，潤滑劑3.8～6.5份。