[發明專利]2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶的合成方法

有效

• 申請號: 201911128291.1
• 申請日: 2019-11-18
• 公開（公告）號: CN110746345B
• 公開（公告）日: 2022-03-04
• 發明（設計）人: 劉亞明
• 申請（專利權）人: 蘇州永健生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D213/50
• 分類號: C07D213/50
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種2?(2?氨基?5?溴?苯甲?；?吡啶的合成方法，包括以下加工步驟：S1、4?溴?2?溴甲基苯酚為初始原料在非質子溶劑中與MEMCl反應得到4?溴?2?（溴甲基）?1?（（2?甲氧基乙氧基）甲氧基）苯；S2、上述4?溴?2?（溴甲基）?1?（（2?甲氧基乙氧基）甲氧基）苯與硼酸三甲酯在催化劑作用下反應制得硼酸化合物（5?溴?2?（（2?甲氧基乙氧基）甲氧基）芐基）硼酸；S3、在上述（5?溴?2?（（2?甲氧基乙氧基）甲氧基）芐基）硼酸中添加2?溴吡啶與[1,1'?雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀，制得2?（5?溴?2?（（2?甲氧基乙氧基）甲氧基）芐基）吡啶。本發明原子利用率高、溶劑可以回收對環境友好，收率高，操作便捷，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，尤其涉及一種2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶的合成方法。

背景技術

2-(2-氨基-5-溴-苯甲?；?吡啶，化學式為：

2-(2-氨基-5-溴-苯甲?；?吡啶是靜脈麻醉藥物瑞馬唑侖（ReMiMazolaM）關鍵中間體。

瑞馬唑侖是由德國Paion公司開發的一種短效GABAa 受體激動劑，用于手術中的全身麻醉。該藥結合了咪達唑侖的安全性與異丙酚（丙泊酚）的有效性

用于患者的靜脈麻醉，效果比丙泊酚更佳，并且適應癥可擴展至鏡檢時鎮痛、術前麻醉和ICU鎮靜。

目前已報道的合成方式由專利EP1183243最先公開：

此方法指出向-40℃的正丁基鋰的己烷和乙醚溶液中，約30分鐘內加入2-溴吡啶。然后滴入5-溴鄰氨基苯甲酸的四氫呋喃溶液。反應完后處理濃縮至黑色油，然后通過快速色譜法純化得到棕色固體狀的所需化合物。

這種方法，需要使用到正丁基鋰，乙醚這些極度易燃易爆的危險物質，且需要零下40℃，對設備有很高要求，給生產帶來極大的危險和不便。

發明內容

本發明目的在于提供一種2-(2-氨基-5-溴-苯甲?；?吡啶的合成方法，該2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶的合成方法反應溫和不需要高溫也不需要特種設備，收率高，提純簡單,適合工業化生產。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案是：一種2-(2-氨基-5-溴-苯甲?；?吡啶的合成方法，包括以下加工步驟：

S1、4-溴-2-溴甲基苯酚為初始原料在非質子溶劑中與MEMCl反應得到4-溴-2-（溴甲基）-1-（（2-甲氧基乙氧基）甲氧基）苯， 4-溴-2-溴甲基苯酚與MEMCl的摩爾比為1:1.05~1:1.5；

S2、上述4-溴-2-（溴甲基）-1-（（2-甲氧基乙氧基）甲氧基）苯與硼酸三甲酯在催化劑作用下反應制得硼酸化合物（5-溴-2-（（2-甲氧基乙氧基）甲氧基）芐基）硼酸；

S3、在上述（5-溴-2-（（2-甲氧基乙氧基）甲氧基）芐基）硼酸中添加2-溴吡啶與[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀，制得2-（5-溴-2-（（2-甲氧基乙氧基）甲氧基）芐基）吡啶，（5-溴-2-（（2-甲氧基乙氧基）甲氧基）芐基）硼酸與2-溴吡啶的摩爾比為1:1~1:1.5；

S4、2-（5-溴-2-（（2-甲氧基乙氧基）甲氧基）芐基）吡啶在70~90℃的條件下，選擇性氧化亞甲基5~10小時得到（2-（（2-甲氧基乙氧基）甲氧基）-5-溴苯基）(吡啶-2-基)甲酮，2-（5-溴-2-（（2-甲氧基乙氧基）甲氧基）芐基）吡啶與氧化劑的摩爾比為1:1~1:2；

S5、（2-（（2-甲氧基乙氧基）甲氧基）-5-溴苯基） (吡啶-2-基)甲酮用四氯化鈦/二氯甲烷脫除MEM保護基，得到中間體；